Composición:Duavive 20 mg/0.45 mg: Cada comprimido recubierto de liberación modificada contiene: Acetato de Bazedoxifeno equivalente a 20 mg de Bazedoxifeno y 0.45 mg de Estrógenos Conjugados. Duavive 20 mg/0.625 mg: Cada comprimido recubierto de liberación modificada contiene: Acetato de Bazedoxifeno equivalente a 20 mg de Bazedoxifeno y 0.625 mg de Estrógenos Conjugados. Excipientes: Desecación de Estrógenos Conjugados vía Lactosa; Celulosa en Polvo; Fosfato de Calcio Tribásico; Lactosa Monohidrato. Núcleo del comprimido de estrógenos conjugados: Lactosa Monohidrato; Celulosa Microcristalina; Hipromelosa 2208; Estearato de Magnesio. Recubrimiento de relleno inerte: Sacarosa; Celulosa Microcristalina; Hidroxipropilcelulosa; Hipromelosa 2910 (6 cps); Hipromelosa 2910 (15 cps); Macrogol 400. Recubrimiento activo con Bazedoxifeno: Sacarosa; Hipromelosa 2910 (3 cps); Monopalmitato de Sacarosa; Ácido Ascórbico. Recubrimiento con color: Hipromelosa 2910 (6 cps); Dióxido de Titanio; Macrogol 400; Óxido de Hierro Rojo; Óxido de Hierro Amarillo (solamente la formulación de 20/0.625 mg); Óxido de Hierro Negro (solamente la formulación de 20/0.625 mg). Recubrimiento transparente: Hidroxietilcelulosa; Povidona; Polidextrosa; Solución de Maltitol; Poloxámero 188. Tinta de marcado: Óxido de Hierro Negro; Alcohol Isopropílico; Propilenglicol; Hipromelosa 2910 (6 cps).
Indicaciones:Duavive se indica para: Tratamiento de síntomas vasomotores moderados a severos, asociados con la menopausia. Tratamiento de la oesteoporosis en mujeres post-menopáusicas con riesgo de fractura. Duavive se indica en mujeres post-menopáusicas con útero (con 12 meses desde la última menstruación). Duavive se debe administrar en las dosis efectivas mínimas y durante un tiempo coherente con los objetivos del tratamiento y los beneficios y riesgos para cada mujer en particular. Las mujeres se deben volver a evaluar periódicamente cuando sea clínicamente apropiado (consulte la sección Advertencias y Precauciones). La seguridad y la eficacia de Duavive se han evaluado en ensayos clínicos de hasta 2 años de duración (consulte la sección Advertencias y Precauciones). Duavive no se ha estudiado en mujeres después de los 75 años de edad. Cuando se prescribe únicamente para la prevención de la osteoporosis posmenopáusica, la terapia sólo se debe considerar para mujeres con un riesgo significativo de osteoporosis y la medicación sin estrógenos deben ser considerada cuidadosamente. Cuando se determina si administrar Duavive u otros tratamientos, incluso estrógenos, para cada mujer post-menopáusica en particular, se deben considerar los síntomas de la menopausia, los efectos sobre el útero y los tejidos de las mamas, y los riesgos y beneficios cardiovasculares (consulte la sección Advertencias y Precauciones).
Posología: Las mujeres que toman Duavive no deben tomar progestinas, estrógenos adicionales ni moduladores selectivos de los receptores de estrógeno (MSRE). Tratamiento de síntomas de deficiencia de estrógeno en mujeres post-menopáusicas: La dosis recomendada de Duavive es bazedoxifeno 20 mg/estrógenos conjugados 0.45 mg o bazedoxifeno 20 mg/estrógenos conjugados 0.625 mg, tomada como un comprimido oral único, 1 vez al día. Tratamiento de la osteoporosis post-menopáusica: La dosis recomendada de Duavive es bazedoxifeno 20 mg/estrógenos conjugados 0.45 mg o bazedoxifeno 20 mg/estrógenos conjugados 0.625 mg, tomada como 1 comprimido oral único, 1 vez al día. Duavive se puede tomar a cualquier hora del día, sin importar las comidas. Los comprimidos deben ser ingeridos enteros. Si se está administrando Duavive para tratar la osteoporosis, se deben añadir suplementos de calcio y/o vitamina D a la dieta si la ingesta diaria no es adecuada. Poblaciones especiales: Deterioro renal: No se ha evaluado la farmacocinética de la combinación de bazedoxifeno/estrógenos conjugados en pacientes con deterioro renal. No se recomienda su administración en esta población (consulte la sección Advertencias y Precauciones). Deterioro hepático: No se han evaluado la seguridad ni eficacia de la combinación de bazedoxifeno/estrógenos conjugados en pacientes con deterioro hepático. No se recomienda su administración en esta población (consulte las secciones Contraindicaciones y Advertencias y Precauciones). Población de ancianas: Duavive no ha sido estudiado en mujeres sobre los 75 años de edad. El uso en mujeres sobre los 75 años de edad no está recomendado. Población pediátrica: Duavive no se indica para su administración a poblaciones pediátricas. Método de administración: Dosis oral, con o sin alimentos. Comprimido olvidado: Si la paciente olvida 1 comprimido, debe tomarla apenas lo recuerde para poder continuar el tratamiento como antes. Si la paciente olvida más de 1 comprimido, solamente debe tomar el más reciente; la paciente no debe tomar el doble de la dosis habitual para compensar los comprimidos que olvidó.
Efectos Colaterales:Resumen del perfil de seguridad: La seguridad de la combinación de bazedoxifeno/estrógenos conjugados (EC) se evaluó en 4868 mujeres post-menopáusicas que participaron en 5 ensayos de dosis múltiple de fase 3. Entre estas, 1585 mujeres recibieron Duavive 20 mg/0.45 mg, 1583 recibieron Duavivie 20 mg/0.625 mg y 1241 recibieron placebo. Se evaluó la exposición a largo plazo al bazedoxifeno/EC hasta por 2 años; 3322 mujeres se expusieron a la combinación de bazedoxifeno/EC por al menos 1 año y 1999 mujeres se expusieron por 2 años. En los ensayos clínicos aleatorizados, el 8.4% de las 3168 mujeres tratadas con Duavive interrumpieron el tratamiento debido a un evento adverso, en comparación con el 10.2% de las 1241 mujeres que recibieron placebo. El evento adverso más común que condujo a la interrupción del tratamiento como la razón principal en los 5 estudios de hasta 2 años de duración fue el sofoco, en un 1.6% de las mujeres que recibieron placebo y en un 0.5% de las mujeres tratadas con Duavive. La siguiente tabla proporciona un listado de las reacciones adversas observadas con Duavive (n=3168) en los ensayos clínicos controlados con placebo. Grupo de órganos y sistemas: Común: ≥1/100 a <1/10. Poco común: ≥1/1000 a <1/100. Inusual: ≥1/10.000 a <1/1000. Trastornos gastrointestinales: Común: Dolor abdominal. Infecciones e infestaciones: Común: Infección micótica vulvovaginal. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Común: Espasmos musculares. Trastornos hepatobiliares: Poco común: Colecistitis. Investigaciones: Común: Aumento de alanina aminotransferasa y de aspartato aminotransferasa. Trastornos vasculares: Inusual: Eventos tromboembólicos venosos (incluso trombosis venosa profunda, tromboflebitis; embolia pulmonar y trombosis venosa retiniana). Descripción de las reacciones adversas seleccionadas: Riesgo de cáncer de mama: En los ensayos clínicos de hasta 2 años de duración, no se observó un aumento del riesgo de cáncer de mama en las mujeres tratadas con Duavive (consulte la sección Advertencias y Precauciones). En 3168 sujetos tratados con Duavive hubo 4 casos de cáncer de mama (todos en el grupo de tratamiento con bazedoxifeno 20 mg/EC 0.45 mg) durante 3209 años-mujer de seguimiento (0.51 por cada 1000 años-mujer [IC del 95% de 0.00 a 1.61]). Entre 1241 sujetos tratados con placebo, hubo 2 casos de cáncer de mama con 1326 años-mujer de seguimiento (1.40 por cada 1000 años-mujer [IC del 95% de 0.00 a 4.17]). En el ensayo de tratamiento de la osteoporosis con bazedoxifeno, después de 3 años de tratamiento hubo 5 casos de cáncer de mama por cada 4591 años persona de seguimiento en el grupo con bazedoxifeno 20 mg (1.09 por cada 1000 años-mujer) y 8 casos de cáncer de mama por cada 4604 años persona de seguimiento en el grupo con placebo (1.74 por cada 1000 años-mujer). Después de 5 años de tratamiento, hubo 9 casos de cáncer de mama en el grupo con bazedoxifeno 20 mg (1.40 por cada 1000 años-mujer) y 10 casos en el grupo con placebo (1.56 por cada 1000 años-mujer). Después de 7 años de tratamiento, hubo 13 casos de cáncer de mama en el grupo con bazedoxifeno 20 mg (1.78 por cada 1000 años-mujer) y 11 casos en el grupo con placebo (1.50 por cada 1000 años-mujer). El riesgo de cáncer de mama asociado a la administración de estrógenos solos está representado por varios estudios. Cualquier aumento del riesgo para quienes reciben tratamiento con estrógenos solos es sustancialmente menor que aquel observado en quienes reciben combinaciones de estrógeno y progestágeno. El nivel de riesgo depende de la duración de la administración (consulte la sección Advertencias y Precauciones). Estudio del Millón de Mujeres, grupo con estrógenos solos (ET): Riesgo adicional estimado de cáncer de mama después de 5 años de administración: Estrogenos solos: Rango de edad (años): 50-65. Casos adicionales por cada 1000 mujeres que nunca han consumido ET después de un período de 5 años*: 9-12. Proporción de riesgo: 1.2. Casos adicionales por cada 1000 consumidoras de ET después de 5 años (IC del 95%): 1-2 (0-3). * Tomados de índices de incidencia basales en países desarrollados. WHI de EE. UU, grupo con estrógenos solos - Riesgo adicional de cáncer de mama después de 5 años de administración: EEC, estrógenos solos: Rango de edad (años): 50-57. Incidencia por cada 1000 mujeres en el grupo con placebo después de 5 años: 21. Proporción de riesgo e IC del 95%: 0.8 (0.7-1.0). Casos adicionales por cada 1000 consumidoras de ET después de 5 años (IC del 95%): -4 (-6-0)*3. *Estudio de la WHI en mujeres sin útero que no mostró un aumento en el riesgo de cáncer de mama. Riesgo de cáncer endometrial: En 2 ensayos clínicos se informó la ocurrencia de hiperplasia endometrial (un posible precursor del cáncer endometrial) en un índice menor al 1% con Duavive. En los ensayos clínicos de hasta 2 años de duración, no se observó un aumento del riesgo de cáncer endometrial en las mujeres tratadas con Duavive (consulte la sección Advertencias y Precauciones). Cáncer ovárico: En los ensayos clínicos de hasta 2 años de duración, no se observó un aumento del riesgo de cáncer ovárico en pacientes tratadas con Duavive (consulte la sección Advertencias y Precauciones). La administración del tratamiento con estrógenos solos a largo plazo se ha asociado a un riesgo levemente mayor de cáncer ovárico. Riesgo de tromboembolismo venoso: En los ensayos clínicos de hasta 2 años de duración, en 3168 mujeres post-menopáusicas (edad promedio = 56), el TEV fue una reacción adversa inusual en las mujeres tratadas con Duavive (consulte la sección Advertencias y Precauciones). En el ensayo de tratamiento de la osteoporosis con bazedoxifeno (edad promedio = 66.5), el índice de TEV por cada 1000 años mujer durante el período de estudio de 3 años fue de un 2.86 en el grupo con bazedoxifeno (20 mg) y un 1.76 en el grupo con placebo; durante el período de estudio de 5 años fue de un 2.34 en el grupo con bazedoxifeno 20 mg y un 1.56 en el grupo con placebo. Después de 7 años, el índice de TEV por cada 1000 años-mujer fue de un 2.06 en el grupo con bazedoxifeno 20 mg y un 1.36 en el grupo con placebo (consulte la sección Advertencias y Precauciones). Los estrógenos se conocen por aumentar el riesgo de TEV (consulte la sección Advertencias y Precauciones). La ocurrencia de tal evento es más probable en el primer año de tratamiento. Los datos del mayor ensayo aleatorizado se resumen a continuación: Estudios de la WHI, grupo de estrógenos solos - Riesgo adicional de TEV después de 5 años de administración: Estrógenos solos orales: Rango de edad (años): 50-59. Incidencia por cada 1000 mujeres en el grupo con placebo después de 5 años: 7. Proporción de riesgo e IC del 95%: 1.2 (0.6-2.4). Casos adicionales por cada 1000 consumidoras de ET: 1(-3-10).*Estudio en mujeres sin útero. Riesgo de apoplejía isquémica: En los ensayos clínicos de hasta 2 años de duración, no se observó un aumento del riesgo de apoplejía isquémica en las mujeres tratadas con Duavive (consulte la sección Advertencias y Precauciones). La administración del tratamiento con estrógenos solos se asocia a un riesgo de apoplejía isquémica hasta 1.5 veces mayor. Este riesgo relativo no depende de la edad ni de la duración de la administración, pero ya que el riesgo basal depende fuertemente de la edad, el riesgo global de apoplejía en mujeres que reciben tratamiento con estrógenos aumentará con la edad (consulte la sección Advertencias y Precauciones). El riesgo adicional de apoplejía isquémica después de 5 años de administración se evaluó en el mayor ensayo aleatorizado en mujeres sin útero (Women's Health Initiative) de 50 a 59 años de edad. La incidencia por cada 1000 mujeres del grupo con placebo fue de 8 y los casos adiciones en el grupo que consumía estrógenos solos por cada 1000 consumidoras fue de 3 (1 a 5), con una proporción de riesgo asociada de 1.3 (de 1.1 a 1.6; IC del 95%). No se han informado otras reacciones adversas relacionadas con el tratamiento con estrógenos (consulte la sección Advertencias y Precauciones). Enfermedad de la vesícula biliar: Reacciones adversas informadas con monoterapia de bazedoxifeno y/o de estrógenos conjugados. Aunque las siguientes no son consideradas reacciones adversas de Duavive, son reacciones adversas que se han observado en la monoterapia de bazedoxifeno y/o estrógenos y es posible que se presenten con Duavive. Componente de estrógenos conjugados de Duavive: Trastornos mamarios y del sistema reproductivo: Mastalgia, hiperestesia, aumento del volumen, secreción mamaria; leucorrea; cambio en el ectropión y en la secreción cervical; dolor pélvico. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Exacerbación del asma. Trastornos gastrointestinales: Náuseas; vómitos; pancreatitis; colitis isquémica. Trastornos del sistema nervioso: Mareos; dolor de cabeza; exacerbación de la corea; migraña; nerviosismo; exacerbación de la epilepsia. Trastornos óseos, del tejido conectivo y musculoesqueléticos: Artralgia; calambres en las piernas. Trastornos psiquiátricos: Cambios en la libido; trastornos del estado de ánimo; depresión; demencia; irritabilidad. Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos: Alopecia; cloasma/melasma; hirsutismo; prurito; erupción cutánea; eritema multiforme; eritema nodoso. Infecciones e infestaciones: Vaginitis. Neoplasmas benignos y malignos (incluso quistes y pólipos): Cambios fibroquísticos de la mama; potenciación del crecimiento del meningioma benigno; aumento de los hemangiomas hepáticos. Trastornos del sistema inmune: Hipersensibilidad; urticaria; angioedema; reacciones anafilácticas/anafilactoides. Trastornos metabólicos y alimentarios: Intolerancia a la glucosa; exacerbación de la porfiria; hipocalcemia (en pacientes con enfermedades que puedan predisponerlos a una hipocalcemia severa). Trastornos oculares: Intolerancia a los lentes de contacto. Trastornos cardiovasculares: Infarto de miocardio. Investigaciones: Cambios en el peso (aumento o disminución); aumentos de la presión arterial. Componente de bazedoxifeno de Duavive: Trastornos gastrointestinales: Boca seca. Trastornos del sistema nervioso: Somnolencia. Trastornos óseos, del tejido conectivo y musculoesqueléticos: Calambres en las piernas. Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos: Urticaria. Trastornos del sistema inmune: Hipersensibilidad. Trastornos oculares: Agudeza y perturbación visual; visión borrosa. Trastornos generales y afecciones en el lugar de la administración: Edema periférico.
Contraindicaciones: Cáncer de mama confirmado, sospechado o antecedentes de esta patología. Tumores malignos dependientes estrógeno confirmado, sospechado o antecedentes de esta patología (p.ej., cáncer endometrial). Sangrado genital no diagnosticado. Hiperplasia endometrial no tratada. Tromboembolismo venoso activo o antecedentes de esta patología (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar y trombosis venosa retiniana). Trastornos trombofílicos conocidos (p.ej., proteína C, proteína S o deficiencia de antitrombina; consulte la sección Advertencias y Precauciones). Enfermedad tromboembólica arterial activa o antecedentes de esta patología (p.ej., infarto de miocardio, apoplejía). Enfermedad hepática aguda o antecedentes de enfermedad hepática mientras las pruebas de función hepática no han podido volver a la normalidad. Hipersensibilidad conocida a los principios activos o a cualquiera de los excipientes detallados en la sección Composición. Embarazo, mujeres que pueden quedar embarazadas o que estén en período de lactancia (consulte la sección Advertencias y Precauciones). Porfiria.
Advertencias: Para el tratamiento de los síntomas post-menopáusicos, solamente se debe iniciar el tratamiento con Duavive para los síntomas que afecten de manera adversa la calidad de vida. En todos los casos se debe realizar una cuidadosa evaluación de los riesgos y beneficios al menos 1 vez al año y solamente se debe continuar el tratamiento mientras los beneficios superen los riesgos. Duavive no se ha estudiado en el tratamiento de la menopausia prematura. Exámenes médicos/seguimiento: Antes de iniciar o reanudar un tratamiento con Duavive, se deben considerar los antecedentes médicos personales y familiares completos. El examen físico (incluso de la pelvis y las mamas) se debe guiar por estos y por las contraindicaciones y advertencias de administración. Durante el tratamiento se recomiendan revisiones periódicas de una frecuencia y naturaleza adaptadas a cada mujer. Se debe aconsejar a las mujeres qué cambios en sus mamas deben ser informados a su médico o enfermera (consulte la sección "Cáncer de mama" a continuación). Las investigaciones, incluso las herramientas apropiadas de imágenes, p.ej., la mamografía, se deben llevar a cabo de acuerdo con las prácticas de detección actualmente aceptadas, adaptadas a las necesidades clínicas de la paciente. Condiciones que necesitan supervisión: Si cualquiera de las siguientes condiciones se presenta, ha ocurrido recientemente y/o se ha agravado durante el embarazo o antes del tratamiento hormonal, se debe supervisar de cerca al paciente. Se debe tener en cuenta que estas condiciones pueden reaparecer o verse agravadas durante el tratamiento con Duavive, en particular: Leiomiomatosis uterina (fibromas uterinos) o endometriosis. Factores de riesgo para los trastornos trombóticos (consulte a continuación). Factores de riesgo para los tumores dependientes del estrógeno, p.ej., la herencia de 1er. grado para el cáncer de mama. Hipertensión. Trastornos hepáticos (p.ej., adenoma hepático). Diabetes mellitus con o sin compromiso vascular. Colelitiasis. Migraña o dolor de cabeza (severo). Lupus eritematoso sistémico. Antecedentes de hiperplasia endometrial (consulte a continuación). Epilepsia. Asma. Otosclerosis. Motivos para la interrupción inmediata del tratamiento: Se debe interrumpir el tratamiento en caso de que se descubra una contraindicación (p.ej., tromboembolismo venoso, apoplejía) y en las siguientes situaciones: Ictericia o deterioro en la función hepática. Aumento importante en la presión arterial. Nueva aparición de dolor de cabeza tipo migraña. Embarazo. Hiperplasia y cáncer endometrial: En los ensayos clínicos de hasta 2 años de duración, no se observó un aumento del riesgo de cáncer endometrial en mujeres tratadas con Duavive, en comparación con el placebo (consulte la sección Efectos colaterales). Se ha informado la ocurrencia de hiperplasia endometrial (un posible precursor del cáncer endometrial) en un índice de aproximadamente 1% o menos en 2 ensayos clínicos de Duavive. Se puede presentar metrorragia y oligometrorragia durante el tratamiento. Si se presenta metrorragia u oligometrorragia después de un tiempo en tratamiento o continúa después de que se ha interrumpido el tratamiento, se debe investigar el motivo, lo que puede incluir una biopsia endometrial para excluir la posibilidad de neoplasia endometrial. No existe evidencia de un aumento del riesgo de cáncer endometrial o proliferación endometrial al ingerir bazedoxifeno solo, uno de los componentes activos de la combinación de bazedoxifeno/estrógenos conjugados. Cuando se administran estrógenos solos durante largos períodos en mujeres con útero intacto, aumenta el riesgo de hiperplasia endometrial y carcinoma. El riesgo informado de cáncer endometrial entre consumidoras de estrógeno sin oposición es aproximadamente de 2 a 12 veces mayor que en las no consumidoras, y parece dependiente de la duración del tratamiento y de la dosis de estrógenos. Las mujeres que toman Duavive no deben tomar estrógenos adicionales, ya que esto aumenta el riesgo de hiperplasia endometrial. Cáncer de mama: En los ensayos clínicos de hasta 2 años de duración, no se observó un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres tratadas con Duavive (consulte la sección Efectos colaterales). No existe evidencia de un aumento del riesgo de cáncer de mama con el bazedoxifeno solo (consulte la sección Efectos colaterales). La evidencia sugiere un posible aumento del riesgo de cáncer de mama en las mujeres que reciben tratamiento con estrógenos solos, que es dependiente de la duración del tratamiento. Sin embargo, en el ensayo de la Woman's Health Initiative (WHI) no se encontró un aumento en el riesgo de cáncer de mama en mujeres histerectomizadas que recibían tratamiento con estrógenos solos. En el subestudio de estrógenos solos de la WHI, después de un seguimiento promedio de 7.1 años, los estrógenos conjugados (EC, 0.625 mg) solos se asociaron a un aumento del riesgo de cáncer de mama invasivo (riesgo relativo [RR] de 0.80). El análisis de los resultados de salud, después de la intervención de EC durante un promedio de 10.7 años de seguimiento, demostró que el riesgo de cáncer de mama invasivo en las mujeres aleatorizadas a los EC, en comparación con el placebo, fue similar durante las fases de intervención y las fases posteriores. Se observó una incidencia de cáncer de mama acumulativa estadísticamente importante más baja de un 0.27 por ciento (HR, 0.77; IC del 95%, de 0.62 a 0.95) en el grupo con EC (n=151), en comparación con el 0.35 por ciento del grupo con placebo. Los estudios observacionales han informado principalmente un pequeño aumento en el riesgo de ser diagnosticado con cáncer de mama, el cual es sustancialmente menor que aquel encontrado en las consumidoras de las combinaciones de estrógeno y progestágeno (consulte la sección Efectos colaterales). El riesgo excesivo se vuelve aparente en el plazo de unos años de administración, pero regresa al valor basal en el plazo de unos años (como máximo 5) después del cese del tratamiento. Cáncer ovárico: En los ensayos clínicos de hasta 2 años de duración, no se observó un aumento del riesgo de cáncer ovárico en pacientes tratadas con Duavive (consulte la sección Efectos colaterales). El cáncer ovárico es mucho más inusual que el cáncer de mama. La administración del tratamiento con estrógenos solos a largo plazo (al menos de 5 a 10 años) se ha asociado con un riesgo levemente mayor de cáncer ovárico (consulte la sección Efectos colaterales). Tromboembolismo venoso (TEV): En los ensayos clínicos de hasta 2 años de duración en mujeres post-menopáusicas tratadas con Duavive (en dosis de 20 mg/0.45 mg y 20 mg/0.625 mg), se han informado casos de tromboembolismo venoso (TEV) (consulte la sección Efectos colaterales). Los índices de incidencia de TEV (intervalo de confianza del 95%) por cada 1000 años-mujer fueron de un 0.15 (0.00, 1.02) en las mujeres tratadas con Duavive, en comparación con un 0.59 (0.00, 2.89) en las mujeres que recibieron placebo, con un riesgo relativo en comparación con el placebo de 0.43 (0.09, 2.07). No deben tomar Duavive las mujeres con TEV activo o con antecedentes activos o pasados de TEV (consulte la sección Contraindicaciones). En caso de que se presente o sospeche de un evento de TEV, se deberá interrumpir de inmediato el tratamiento con Duavive. Los MSRE (incluso el bazedoxifeno) y los estrógenos se conocen por aumentar, de manera individual, el riesgo de TEV. En el ensayo de tratamiento de la osteoporosis con bazedoxifeno, las mujeres tratadas con bazedoxifeno (20 mg) tenían un mayor riesgo de TEV (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar y trombosis venosa retiniana). El índice más elevado de TEV cada 1000 años-mujer de seguimiento se observó durante el primer año de tratamiento: 4.64 en el grupo con bazedoxifeno 20 mg y 1.73 en el grupo con placebo (riesgo relativo de 2.69). El índice de TEV por cada 1000 años-mujer en 3 años fue de un 2.86 en el grupo con bazedoxifeno 20 mg y un 1.76 en el grupo con placebo (riesgo relativo de 1.63). El índice de TEV por cada 1000 años-mujer en 5 años fue de un 2.34 en el grupo con bazedoxifeno 20 mg y un 1.56 en el grupo con placebo (riesgo relativo de 1.50). Después de 7 años, el índice de TEV por cada 1000 años-mujer fue de un 2.06 en el grupo con bazedoxifeno 20 mg y un 1.36 en el grupo con placebo (riesgo relativo de 1.51). El tratamiento hormonal se asocia a un riesgo de 1.3 a 3 veces de desarrollar TEV. Es más probable que tal evento ocurra en el primer año de TRH que después (consulte la sección Efectos colaterales). Las pacientes con estados trombofílicos conocidos pueden presentar un aumento del riesgo de TEV y el tratamiento hormonal puede sumarse a este riesgo. Duavive se contraindica para estos pacientes (consulte la sección Contraindicaciones). Los factores de riesgo generalmente reconocidos para el TEV incluyen el consumo de estrógenos, la edad avanzada, la cirugía mayor, la inmovilización prolongada, la obesidad (IMC >30 kg/m2), el embarazo/período postparto, el lupus eritematoso sistémico (LES) y el cáncer. No existe un consenso con respecto al posible rol de las venas varicosas en el TEV. Al igual que en todos las pacientes postoperatorios, se deben considerar medidas profilácticas para prevenir el TEV después de la cirugía. Si a la inmovilización prolongada se realiza después de una cirugía electiva, se recomienda interrumpir temporalmente el tratamiento con Duavive entre 4 a 6 semanas antes. No se debe reiniciar el tratamiento hasta que la mujer tenga movilidad completa. Además, se debe aconsejar a las mujeres que toman Duavive que se muevan periódicamente durante un viaje que provoque una inmovilización prolongada. A las mujeres que no presenten antecedentes personales de TEV, pero sí un primer grado relacionado con antecedentes de trombosis a temprana edad, se les debe ofrecer la detección después de una cuidadosa asesoría con respecto a sus limitaciones (solamente una proporción de defectos trombofílicos se identifican en la detección). Se contraindica el tratamiento hormonal si se identifica un defecto trombofílico con segregación trombótica en miembros de la familia o si el defecto es "severo" (p.ej., deficiencia de antitrombina, proteína S, proteína C o una combinación de defectos). Las mujeres que ya reciben tratamiento anticoagulante crónico requieren una consideración cuidadosa de la relación beneficio-riesgo de recibir el tratamiento hormonal. Si el TEV aparece después del inicio del tratamiento o se sospecha, se deberá interrumpir de inmediato la administración del medicamento. Se debe informar a las mujeres para que se pongan en contacto con su médico de inmediato si detectan un posible síntoma tromboembólico (p.ej., hinchazón dolorosa de una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea). Enfermedad de la arteria coronaria (EAC): En los ensayos clínicos de hasta 2 años de duración, la incidencia de cardiopatía coronaria en sujetos tratados con Duavive fue similar a la del placebo. Los ensayos controlados aleatorizados no han mostrado evidencias de protección frente al infarto de miocardio en mujeres con o sin EAC existente que recibieron el tratamiento con estrógenos solos. Según datos controlados aleatorizados, no existe un aumento del riesgo de EAC en mujeres histerectomizadas que reciben el tratamiento con estrógenos solos. Apoplejía: En los ensayos clínicos de hasta 2 años de duración, no se observó un aumento del riesgo de apoplejía en mujeres tratadas con Duavive (consulte la sección Efectos colaterales). En los ensayos clínicos con bazedoxifeno (20 mg), no se observó un aumento del riesgo de apoplejía en mujeres post-menopáusicas. El tratamiento con estrógenos solos se asocia a un riesgo de apoplejía isquémica hasta 1.5 veces mayor. El riesgo relativo no cambia con la edad ni con el tiempo transcurrido desde la menopausia. Sin embargo, como el riesgo basal de apoplejía es altamente dependiente de la edad, el riesgo global de apoplejía en mujeres que reciben tratamiento hormonal aumentará con la edad (consulte la sección Efectos colaterales). En caso de que se presente o sospeche de apoplejía, se deberá interrumpir de inmediato el tratamiento con Duavive (consulte la sección Contraindicaciones). Otras afecciones: En los ensayos clínicos de hasta 2 años de duración, no hubo evidencia de retención de líquidos en pacientes tratadas con bazedoxifeno/estrógenos conjugados. Los estrógenos pueden causar retención de líquidos y, por lo tanto, las pacientes con disfunción renal o cardíaca deben ser observadas cuidadosamente cuando sean tratadas con Duavive. Las pacientes con insuficiencia renal terminal deben ser estrechamente monitoreadas, ya que se espera un incremento de los niveles circulantes de los componentes de Duavive. No se recomienda su administración en esta población (consulte la sección Posología). Las mujeres con hipertrigliceridemia preexistente deben ser vigiladas estrechamente durante el tratamiento con estrógenos, ya que se han informado casos inusuales de grandes aumentos de los triglicéridos plasmáticos que resultan en una pancreatitis en pacientes tratadas con estrógenos por dicha causa. No se ha estudiado la combinación de bazedoxifeno/estrógenos conjugados en mujeres con niveles basales de triglicéridos >300 mg/dl (>3.4 mmol/l). En los ensayos clínicos de hasta 2 años de duración, se asoció Duavive a un aumento desde el período basal en la concentración de los triglicéridos séricos de aproximadamente un 16% en el mes 12 y un 20% en el mes 24. No se ha estudiado la combinación de bazedoxifeno/estrógenos conjugados en pacientes con una función hepática deteriorada (consulte la sección Posología) o antecedentes de ictericia colestásica. Los estrógenos se pueden metabolizar de manera deficiente en mujeres con una función hepática deteriorada. En el caso de las mujeres con antecedentes de ictericia colestásica asociada al consumo de estrógenos pasado o al embarazo, se debe tener cuidado y, en caso de recurrencia, se debe interrumpir el tratamiento con Duavive. Se han informado casos de colecistitis (<1%) en ensayos clínicos de bazedoxifeno/EC. Se informó un aumento de 2 a 4 veces del riesgo de colecistopatía, lo que requirió cirugía en mujeres post-menopáusicas tratadas con estrógenos (consulte la sección Efectos colaterales). En los ensayos clínicos de hasta 2 años de duración con Duavive, no hubo evidencia de exacerbación del asma, epilepsia, migraña (con o sin aura) o lupus eritematoso sistémico. El tratamiento con estrógenos puede provocar una exacerbación de estas afecciones; por lo tanto, Duavive debe administrarse con precaución en pacientes con estas afecciones. Los estrógenos provocan un aumento de la globulina de unión a la tiroides (TBG), lo que produce un aumento de la hormona tiroidea circulante total, medido por el yodo unido a la proteína (PBI), los niveles de T4 (por columna o por radioinmunoanálisis) o los niveles de T3 (por radioinmunoensayo). La captación de resina de la T3 disminuye, reflejando la TBG elevada. Las concentraciones de T4 libre y T3 libre permanecen inalteradas. Pueden aumentar otras proteínas de unión en el suero, es decir, la globulina de unión a corticoides (CBG) y la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), lo que produce un aumento de los corticosteroides y los esteroides sexuales circulantes, respectivamente. Las concentraciones de hormonas activas libres o biológicas permanecen sin cambios. Pueden aumentar otras proteínas plasmáticas (sustrato de angiotensinógeno/renina, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina). En los ensayos clínicos con Duavive, llevados cabo en mujeres post-menopáusicas de 40 a 75 años, no se han informado casos de demencia. En los ensayos clínicos con bazedoxifeno, llevados cabo en mujeres post-menopáusicas de 55 a 85 años, no se han informado casos de demencia. El tratamiento con estrógenos no mejora la función cognitiva. Existe evidencia que demuestra un aumento del riesgo de probable demencia en mujeres que comienzan a recibir tratamientos continuos de estrógenos solos después de los 65 años. Duavive contiene lactosa monohidrato y sacarosa. Las pacientes con problemas hereditarios inusuales de intolerancia a la galactosa, intolerancia a la fructosa, deficiencia de lactasa Lapp o mala absorción de la glucosa-galactosa o insuficiencia de sacarosa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.
Precauciones:Fertilidad, embarazo y lactancia: Embarazo: Duavive solamente deberá administrarse en mujeres post-menopáusicas y se contraindica en mujeres embarazadas o que pueden quedar embarazadas (consulte la sección Contraindicaciones). No existen datos sobre el consumo de Duavive en mujeres embarazadas. Si se presenta el embarazo durante la administración de Duavive, se deberá suspender de inmediato el tratamiento. En los estudios realizados en conejos, el bazedoxifeno ha demostrado una toxicidad reproductiva (consulte la sección Toxicidad). Se desconoce el riesgo potencial para los humanos. Lactancia: Duavive se contraindica durante la lactancia (consulte la sección Contraindicaciones). Se desconoce si el bazedoxifeno se excreta en la leche humana. Se han identificado cantidades detectables de estrógenos en la leche de madres que reciben estrógenos conjugados. Se ha demostrado que la administración de estrógenos a las madres en período de lactancia reduce la cantidad y calidad de la leche materna. Fertilidad: No se han realizado estudios en animales para evaluar los efectos sobre la reproducción con la combinación de bazedoxifeno/EC. Los estudios con bazedoxifeno en ratas han demostrado efectos adversos sobre la fertilidad (consulte la sección Toxicidad). Se desconoce el riesgo potencial para los humanos. Los resultados de la mayoría de los estudios epidemiológicos hasta la fecha, en relación con la exposición fetal inadvertida a estrógenos, no han indicado efectos teratogénicos ni fetotóxicos. Efectos sobre la capacidad para conducir y manejar máquinas: Duavive no posee influencia alguna sobre la capacidad de conducir y manejar máquinas.
Interacciones Medicamentosas: No se han realizado estudios de interacción con Duavive. Los resultados de los estudios de interacción con bazedoxifeno o estrógenos conjugados se resumen a continuación. Bazedoxifeno: El bazedoxifeno se somete poco o nada al metabolismo mediado por el citocromo P450 (CYP). El bazedoxifeno no induce ni inhibe las actividades de las isoenzimas CYP más importantes y probablemente no interactúa con medicamentos coadministrados a través del metabolismo mediado por CYP. No hubo interacciones farmacocinéticas entre el bazedoxifeno y los siguientes medicamentos: ibuprofeno, atorvastatina y azitromicina. La coadministración de un antiácido que contenga hidróxido de magnesio y aluminio no presentó efectos de importancia clínica sobre la farmacocinética del bazedoxifeno. Sobre la base de las características in vitro de unión a proteínas plasmáticas del bazedoxifeno, es poco probable que se produzcan interacciones medicamentosas entre el bazedoxifeno y la warfarina, la digoxina o el diazepam. Estrógenos conjugados: La administración concomitante de sustancias que se conoce que inducen las enzimas metabolizadoras de medicamentos, en concreto las enzimas del citocromo P450, tales como los anticonvulsivos (p.ej., fenobarbital, fenitoína, carbamazepina) y los antiinfecciosos (p ej., rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz), puede aumentar el metabolismo de los estrógenos. Ritonavir y nelfinavir, a pesar de su conocida capacidad para actuar como inhibidores potentes, presentan propiedades inductoras cuando se administran concomitantemente con hormonas esteroideas. Las preparaciones herbales que contienen la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) pueden inducir el metabolismo de los estrógenos. Clínicamente, el aumento del metabolismo de los estrógenos puede resultar en una reducción del efecto y producir cambios en el perfil de sangrado uterino. Los inhibidores de CYP3A4, tales como la eritromicina, la claritromicina, el ketoconazol, el itraconazol, el ritonavir y el jugo de pomelo, pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de los estrógenos y provocar efectos secundarios.
Sobredosificación: En caso de sobredosis de Duavive, no existe un antídoto específico y el tratamiento debe reflejar los síntomas. Los síntomas de sobredosis de los productos que contienen estrógeno en adultos y niños pueden incluir náuseas, vómitos, sensibilidad mamaria, mareos, dolor abdominal, adormecimiento/fatiga; en las mujeres se puede presentar sangrado de retiro. Toxicidad: No se han llevado a cabo estudios de carcinogenicidad, mutagenicidad y deterioro de la fertilidad con bazedoxifeno/EC. Los siguientes datos fueron establecidos sobre la base de los hallazgos de los estudios con bazedoxifeno. En los estudios de carcinogenicidad de 6 meses de duración realizados en ratones transgénicos, se observó un aumento en la incidencia de tumores benignos de células de la granulosa ovárica en los ratones hembra tratadas con 150 ó 500 mg/kg/día. La exposición sistémica (AUC) al bazedoxifeno en estos grupos fue 35 y 69 veces aquella de mujeres post-menopáusicas tratadas con 20 mg/día durante 14 días. En un estudio de carcinogenicidad de 2 años de duración realizado en ratas, se observó un aumento en la incidencia de tumores benignos de células de la granulosa ovárica en las ratas hembra tratadas con concentraciones dietarias de un 0.03% y un 0.1%. La exposición sistémica (AUC) al bazedoxifeno en estos grupos fue 2.6 y 6.6 veces aquella observada en mujeres post-menopáusicas tratadas con 20 mg/día durante 14 días. La observación de tumores benignos de las células de la granulosa ovárica en ratones hembra y ratas hembra tratadas con bazedoxifeno es un efecto de clase de los MSRE relacionados con su farmacología en roedores en el tratamiento durante sus vidas reproductivas, cuando sus ovarios son funcionales y capaces de responder a la estimulación hormonal. El bazedoxifeno produjo nefrocalcinosis corticomedular y potenció la nefropatía progresiva crónica (NPC) espontánea en las ratas macho. Los parámetros de la orina cambiaron patológicamente. En estudios a largo plazo, se observaron tumores renales (adenomas y carcinomas) en todas las dosis evaluadas, probablemente como una consecuencia de este daño renal crónico. Debido a que la nefropatía progresiva crónica y la nefrocalcinosis corticomedular son probablemente nefropatías específicas de la rata, estos hallazgos, presumiblemente, no son relevantes para los seres humanos. En el estudio de carcinogenicidad de 2 años, la administración oral de bazedoxifeno en la dieta de las ratas en posologías de 0%, 0.003%, 0.01%, 0.03% o 0.1%, dio como resultado proporciones de exposición de 0.05 a 4 veces en machos y de 0.26 a 6.61 veces en hembras, respectivamente. Además, con base en el área superficial (mg/m2), las proporciones de las dosis resultaron en aproximadamente 0.6 a 22 veces y de 1.0 a 29 veces en machos y en hembras, respectivamente, la dosis clínica de 20 mg. En un estudio de eficacia ósea de 18 meses realizado en monos cynomolgus ovariectomizados, se observaron carcinomas de células renales. Estos tumores se consideran como carcinomas de células renales espontáneos que se conoce que se presentan en primates no humanos maduros y probablemente no son relevantes para los seres humanos. El bazedoxifeno, administrado por vía oral a monos en posologías de 0, 0.2, 0.5, 1, 5 ó 25 mg/kg/día, dio como resultado proporciones de exposición de 0.05 a 16.3 veces y proporciones de dosis, con base en el área superficial (mg/m2), de aproximadamente 0.2 a 24 veces la dosis clínica de 20 mg, respectivamente. El bazedoxifeno no fue genotóxico ni mutagénico en una serie de pruebas, incluidas el ensayo in vitro de mutación reversa bacteriana, el ensayo in vitro de mutación anterógrada de células mamíferas en el locus de timidina-quinasa (TK /-) en las células del linfoma L5178Y de ratón, ensayo in vitro de aberración cromosómica en células ováricas de hámster chino (CHO) y ensayo in vivo del micronúcleo en el ratón. No se han llevado a cabo estudios de toxicidad reproductiva ni de deterioro de la fertilidad con bazedoxifeno/estrógenos conjugados. Los siguientes datos son con base en los hallazgos de los estudios con bazedoxifeno. En estudios con bazedoxifeno en conejos, se observaron abortos y un aumento de la incidencia de anomalías del sistema cardíaco (defecto del tabique ventricular) y esquelético (retrasos de la osificación, deformaciones o defectos de alineación de huesos, fundamentalmente de la columna y del cráneo) en los fetos con posologías maternalmente tóxicas de 0.5 mg/kg/día (1.5 veces la exposición humana). El tratamiento con bazedoxifeno en ratas con dosis maternalmente tóxicas de 1 mg/kg/día ( 0.4 veces la dosis humana, con base en el área superficial corporal) resultó en una reducción de la cantidad de fetos vivos y/o del peso corporal fetal. No se observaron anomalías de desarrollo fetal. Las ratas hembra recibieron posologías diarias de 0.3 a 30 mg/kg (0.15 a 14.6 veces la dosis humana, con base en el área superficial corporal, mg/m2 [la posología de 20 mg/kg en humanos es de 12.3 mg/m2]) antes y durante su apareamiento con machos no tratados. Tanto los ciclos estrales como la fertilidad se vieron afectados adversamente en todos los grupos de hembras tratadas con bazedoxifeno. Toxicología y/o farmacología en animales: En varios tipos de roedores, se evaluaron los efectos de la coadministración de bazedoxifeno y EC sobre la inestabilidad vasomotora (sofocos), el útero, la glándula mamaria (mama) y el esqueleto. La combinación de bazedoxifeno/EC, como bazedoxifeno y estrógenos conjugados solos, mantiene de manera efectiva la masa ósea esquelética en todos los lugares medidos (columna vertebral, fémur, tibia) con un aumento concomitante en la resistencia a la fuerza de compresión (sustituto de la probabilidad de fractura). La estimulación endometrial (hiperplasia e hipertrofia) asociada a los estrógenos conjugados se anuló con el tratamiento con bazedoxifeno/EC. La combinación de bazedoxifeno/EC redujo efectivamente la inestabilidad vasomotora (un modelo animal de sofocos). No se observaron cambios detectables en el desarrollo o diferenciación de la glándula mamaria. Además, no se observó la estimulación de la proliferación de las células de cáncer de mama mediante estrógenos conjugados, in vitro, con la combinación de bazedoxifeno/estrógenos conjugados. En un estudio de 1 año, se trataron ratas con EC solos o en combinación con bazedoxifeno. Los resultados demostraron una disminución en el recambio óseo, prevención de la pérdida ósea debido a la ovariotomía y conservación de la masa y fuerza óseas, en comparación con los niveles de los controles operados con simulación. No se observó ningún efecto microscópico perjudicial (calidad y/o mineralización óseas) del bazedoxifeno solo o en combinación con EC. Además, se observó una inhibición dependiente de la dosis de bazedoxifeno en la estimulación uterina.
Observaciones: (*) Ver información completa para prescribir en documento de monografía entregado por Pfizer Chile S.A.
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