Composición:Lectrum solución inyectable 4 mg/2 ml: Cada 1 ml de solución acuosa inyectable contiene: 2 mg de Ondansetrón (como clorhidrato dihidrato). Excipientes: Cloruro de Sodio, Citrato de Sodio, Ácido Cítrico Monohidrato, Hidróxido de Sodio, Ácido Clorhídrico Concentrado, Agua para Inyectables, c.s.
Indicaciones: Lectrum solución inyectable está indicada para el tratamiento de las náuseas y los vómitos provocados por la quimioterapia citotóxica y la radioterapia. Lectrum también está indicado para la prevención y tratamiento de náuseas y vómitos post-operatorios.
Propiedades:Farmacodinamia: Mecanismo de acción: El ondansetrón es un antagonista potente y altamente selectivo del receptor 5-HT3, que bloquea la serotonina, tanto periféricamente en las terminales del nervio vago como centralmente en la zona quimiorreceptora gatillo. Farmacocinética: Las propiedades farmacocinéticas del ondansetrón no cambian con la administración de dosis repetidas. Absorción: Se obtiene una exposición sistémica equivalente después de la administración I.M. e I.V. de ondansetrón. Distribución: El ondansetrón no tiene un alto grado de fijación proteica (70 a 76%). La farmacocinética del ondansetrón después de la administración oral, I.M. o I.V. en adultos, es semejante con un volumen de distribución en estado estable de alrededor de 140 l. Metabolismo: El ondansetrón es aclarado de la circulación sistémica predominantemente por metabolización hepática a través de varias rutas enzimáticas, siendo sustrato de las vías CYP1A2, CYP2D6 y CYP3A4; La ausencia de la enzima CYP2D6 (el polimorfismo de la debrisoquina) no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética del ondansetrón. Eliminación: El ondansetrón es eliminado de la circulación sistémica predominantemente mediante metabolización hepática. Menos de 5% de la dosis absorbida es excretado en forma inalterada en la orina. La farmacocinética del ondansetrón después de la administración oral, I.M. o I.V. es semejante con una vida media de eliminación terminal de aproximadamente 3 horas.
Posología:Náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia y radioterapia: El potencial emetogénico del tratamiento del cáncer varía de acuerdo con las dosis y las combinaciones de los regímenes utilizados de quimioterapia y radioterapia. La selección del régimen posológico debe ser determinada por la severidad del reto emetogénico. Quimioterapia y radioterapia en adultos: La dosis intravenosa (I.V.) o intramuscular (I.M.) recomendada de ondansetrón es de 8 mg administrada inmediatamente antes del tratamiento. Para quimioterapia altamente emetogénica, puede administrarse una dosis máxima inicial de ondansetrón de 16 mg IV en infusión durante más de 15 minutos. No debe administrarse dosis mayores de 16 mg en una sola aplicación IV. Puede mejorarse la eficacia de ondansetrón en quimioterapia altamente emetogénica mediante la adición de una dosis IV única de 20 mg de fosfato sódico de dexametasona administrada antes de la quimioterapia. Dosis IV mayores de 8 mg y hasta un máximo de 16 mg debe ser diluidas en 50 ml a 100 ml de solución salina 0.9% o solución de dextrosa al 5% antes de la administración e infundidas en no menos de 15 minutos (véase Instrucciones para su Uso/Manejo). Dosis de ondansetrón de 8 mg o menos, no necesitan ser diluidas y pueden ser administradas como inyección IM o IV lenta en no menos de 30 segundos. La dosis inicial de ondansetrón puede seguirse de 2 dosis adicionales de 8 mg IV o lM separadas por 2 a 4 horas, o en infusión continua de 1 mg/h hasta por 24 horas. Se recomienda el tratamiento oral o rectal para proteger contra la emesis retardada o prolongada después de las primeras 24 horas. Quimioterapia y radioterapia en niños y adolescentes (de 6 meses a 17 años de edad): Dosificación en base a la superficie corporal: La dosis puede calcularse en base a la superficie corporal. En estudios clínicos realizados en pacientes pediátricos se administró ondansetrón por infusión IV, diluido en 25 ó 50 ml de solución salina para infusión u otra solución para infusión compatible y perfundido en no menos de 15 minutos. En los niños con un área de superficie corporal inferior a 0.6 m2 se administra una dosis intravenosa inicial de 5 mg/m2 inmediatamente antes de la quimioterapia, seguida por una dosis oral de 2 mg de ondansetrón en jarabe 12 horas después. Es posible continuar con un régimen de dosificación oral consistente en 2 mg administrados 2 veces al día, durante un periodo de hasta 5 días, después de un ciclo de tratamiento. En los niños, con un área de superficie corporal entre 0.6 m2 y 1.2 m2 el ondansetrón se administra en una sola dosis I.V. de 5 mg/m2 inmediatamente antes de la quimioterapia, seguida por 4 mg por vía oral 12 horas después. El régimen de 4 mg por vía oral 2 veces al día puede continuarse hasta por 5 días después de un curso de tratamiento. En los niños con un área de superficie corporal superior a 1.2 m2, se administra una dosis intravenosa inicial de 8 mg inmediatamente antes de la quimioterapia seguida por una dosis oral de 8 mg administrados 12 horas después. Es posible continuar con un régimen de dosificación oral consistente en 8 mg administrados 2 veces al día, durante un período de hasta 5 días, después de un ciclo de tratamiento. Dosificación en base al peso corporal: De manera alternativa, en aquellos niños de 6 meses de edad o mayores, el ondansetrón se administra como una sola dosis intravenosa de 0.15 mg/kg (sin exceder 8 mg) inmediatamente antes de la quimioterapia. Es posible repetir esta dosificación cada 4 horas, para un total de 3 dosis. Es posible continuar con un régimen de dosificación oral consistente en 4 mg administrados 2 veces al día, durante un período de hasta 5 días, después de un ciclo de tratamiento. No se debe exceder la dosificación para adultos. Quimioterapia y radioterapia en pacientes de edad avanzada: El ondansetrón es bien tolerado por los pacientes mayores de 65 años de edad. En pacientes de 65 años de edad o mayores, todas las dosis IV deben ser diluidas e infundirse durante más de 15 minutos y, si se repiten, administradas separadamente por no menos de 4 horas. En pacientes de 65 a 74 años de edad, la dosis IV inicial de 8 mg ó 16 mg de ondansetrón, infundida durante más de 15 minutos, puede seguirse de 2 dosis de 8 mg infundidas en más de 15 minutos y administradas separadamente por no menos de 4 horas. En pacientes de 75 años de edad o mayores, la dosis IV inicial de ondansetrón no debe exceder 8 mg infundidos durante más de 15 minutos. La dosis inicial de 8 mg puede ser seguida de 2 dosis de 8 mg, infundidos en más de 15 minutos y administradas separadamente por no menos de 4 horas. Insuficiencia renal: No se requiere alteración de la dosis diaria o la frecuencia o la vía de administración. Insuficiencia hepática: El aclaramiento del ondansetrón se reduce significativamente y la vida media sérica se prolonga significativamente en los sujetos con deterioro moderado o severo de la función hepática. En esos pacientes no se debería exceder una dosis diaria total de 8 mg I.V. u oral. Pacientes con metabolismo deficiente de la esparteína/debrisoquina: La vida media de eliminación del ondansetrón no es alterada en los sujetos clasificados como metabolizadores deficientes de la esparteína y la debrisoquina. Por consiguiente, en esos pacientes la administración de dosis repetidas no proporcionará niveles de exposición al fármaco diferentes a los de la población en general. No se requiere alteración de la dosis diaria o la frecuencia de administración. Náuseas y vómitos postoperatorios (PONV): Adultos: Para la prevención de PONV, la dosis recomendada de ondansetrón en solución inyectable es de 1 sola dosis de 4 mg por inyección I.M o I.V., lenta administrada al mismo tiempo que la inducción de anestesia. Para el tratamiento de las PONV establecidos se recomienda 1 sola dosis de 4 mg administrada por inyección I.M. o I.V. lenta. Niños y adolescentes (de 1 mes a 17 años de edad): Para la prevención y el tratamiento de las PONV en pacientes pediátricos a quienes se les practique cirugía bajo anestesia general, el ondansetrón puede administrarse por inyección l.V. lenta en una dosis de 0.1 mg/kg hasta un máximo de 4 mg antes, al mismo tiempo o después de la inducción de la anestesia o después de la intervención quirúrgica. Pacientes de edad avanzada: Hay experiencia limitada en el uso del ondansetrón en la prevención y el tratamiento de las PONV en pacientes de edad avanzada; sin embargo, el ondansetrón es bien tolerado en los pacientes mayores de 65 años de edad que reciben quimioterapia. Insuficiencia renal: No se requiere alteración de la dosis diaria o la frecuencia o la vía de administración. Insuficiencia hepática: El aclaramiento del ondansetrón se reduce significativamente y la vida media sérica se prolonga significativamente en los sujetos con deterioro moderado o severo de la función hepática. En esos pacientes no se debería exceder una dosis diaria total de 8 mg IV u oral. Pacientes con metabolismo deficiente de la esparteína/debrisoquina: La vida media de eliminación del ondansetrón no es alterada en los sujetos clasificados como metabolizadores deficientes de la esparteína y la debrisoquina. Por consiguiente, en esos pacientes la administración de dosis repetidas no proporcionará niveles de exposición al fármaco diferentes a los de la población en general. No se requiere alteración de la dosis diaria o la frecuencia de administración.
Modo de Empleo:Ampollas para inyección (sin preservantes): Las formulaciones de solución inyectable no tienen conservantes y sólo debe usarse en una ocasión, inyectarse o diluirse inmediatamente después de abrirlas y cualquier solución remanente debe ser descartada. Las ampollas con solución inyectable de ondansetrón no deben ser esterilizadas en autoclave. Se han llevado a cabo estudios de compatibilidad en bolsas para infusión de cloruro de polivinilo y equipos de venoclisis de cloruro de polivinilo. Se considera que también se conferiría una estabilidad adecuada con el uso de bolsas para infusión de polietileno o frascos de vidrio Tipo 1. Como se ha demostrado que las diluciones de la solución inyectable de ondansetrón en cloruro de sodio al 0.9% peso/volumen o en dextrosa al 5% peso/volumen, son estables en jeringas de polipropileno, se considera que la solución inyectable de ondansetrón diluida con los líquidos para infusión recomendados abajo también seria estable en jeringas de polipropileno. Nota: La preparación debe hacerse bajo condiciones asépticas validadas y apropiadas si se requieren períodos de almacenamiento prolongado. Compatibilidad con líquidos intravenosos: En conformidad con las buenas prácticas farmacéuticas, las soluciones intravenosas deben prepararse al momento de administrar la infusión. Sin embargo, se ha demostrado que la solución inyectable de ondansetrón es estable durante 7 días a la temperatura ambiente (debajo de 25°C) bajo iluminación fluorescente o en un refrigerador con los siguientes líquidos para infusión intravenosa: Cloruro de sodio para infusión intravenosa al 0.9%, peso/volumen. Glucosa para infusión intravenosa al 5%, peso/volumen. Manitol para infusión intravenosa al 10%, peso/volumen. Solución de Ringer para infusión intravenosa. Cloruro de potasio al 0.3%, peso/ volumen y cloruro de sodio al 0.9%, peso/volumen, para infusión intravenosa. Cloruro de potasio al 0.3 %, peso/volumen, y glucosa al 5%, peso/volumen, para infusión intravenosa. Compatibilidad con otros fármacos: El ondansetrón puede administrarse por infusión I.V. a una velocidad de 1 mg/h, desde una bolsa para infusión o bomba de jeringa. Los siguientes fármacos pueden administrarse en la Y del equipo de venoclisis que se use para la infusión de concentraciones de ondansetrón de 16 a 160 mcg/ml (por ejemplo, 8 mg/500 ml y 8 mg/50 ml, respectivamente): Cisplatino - Concentraciones de hasta 0.48 mg/ml (por ejemplo, 240 mg en 500 ml) administradas durante de un período de 1 a 8 horas. 5-fluorouracilo - Concentraciones de hasta 0.8 mg/ml (por ejemplo, 2.4 g en 3 litros o 400 mg en 500 ml) administradas a una velocidad de por lo menos 20 ml por hora (500 ml por cada 24 horas). Las concentraciones más altas de 5-fluorouracilo pueden causar precipitación del ondansetrón. La infusión de 5-fluorouracilo puede contener hasta 0.045%, peso/volumen de cloruro de magnesio además de otros excipientes que hayan demostrado ser compatibles. Carboplatino - Concentraciones en el intervalo de 0.18 a 9.9 mg/ml (por ejemplo, 90 mg en 500 ml a 990 mg en 100 mL) administradas durante períodos de 10 minutos a 1 hora. Etopósido - Concentraciones en el intervalo de 0.144 a 0.25 mg/ml (por ejemplo, 72 mg en 500 ml a 250 mg en 1 l) administradas durante un período de 30 minutos a 1 hora. Ceftazidima - Dosis en el intervalo de 250 a 2000 mg reconstituidas con agua para inyección de acuerdo con las recomendaciones del fabricante (por ejemplo, 2.5 ml para 250 mg y 10 ml para 2 g de ceftazidima) y administradas como una inyección en bolo IV, durante aproximadamente 5 minutos. Ciclofosfamida - Dosis en el intervalo de 100 mg a 1 g, reconstituidas con agua para inyección, 5 ml por cada 100 mg de ciclofosfamida, de acuerdo con las recomendaciones del fabricante, y administradas como una inyección en bolo I.V. durante un período de aproximadamente 5 minutos. Doxorrubicina - Dosis en el intervalo de 10 a 100 mg reconstituidas con agua para inyección, 5 ml por 10 mg de doxorrubicina, de acuerdo con las recomendaciones del fabricante y administradas como una inyección en bolo I.V. durante un período de aproximadamente 5 minutos. Dexametasona - Pueden administrarse 20 mg de fosfato sódico de dexametasona como una inyección I.V. lenta durante 2 a 5 minutos por medio de la y en un equipo de venoclisis que se use para la infusión de 8 a 16 mg de ondansetrón diluidos en 50 a 100 ml de un líquido para infusión compatible durante aproximadamente 15 minutos. La compatibilidad entre el fosfato sódico de dexametasona y el ondansetrón ha sido demostrada lo cual apoya la administración de estos fármacos a través del mismo equipo de venoclisis con concentraciones resultantes en la línea de 32 mcg a 2.5 mg/ml de fosfato sódico de dexametasona y 8 mcg a 1 mg/ml de ondansetrón.
Efectos Colaterales: Se han descrito casos de síndrome serotoninérgico, especialmente en casos de sobredosis o con el uso asociado de otros medicamentos serotoninérgicos. Más adelante se listan los eventos adversos por clase de sistema de órganos y frecuencia de ocurrencia. La frecuencia de ocurrencia se define como: muy común (2:1/10), común (2:1/1 00 y <1/10), no común (2:1 /1.000 y <1/100), raro (2:1/10.00 0 y <111.000) y muy raro (<1110.000), con inclusión de reportes de casos aislados. Por lo general, los eventos muy comunes, comunes y no comunes se determinaron a partir de los datos obtenidos de estudios clínicas. Se tomó en cuenta la incidencia observada en los grupos tratados con placebo. Los eventos raros y muy raros generalmente se determinaron a partir de datos espontáneos obtenidos después de la comercialización. Las siguientes frecuencias de ocurrencia se estimaron a las dosis de ondansetrón consideradas como estándar y recomendadas según la indicación y la formulación. Los perfiles de eventos adversos en niños y adolescentes fueron comparables a los observados en adultos. Trastornos del sistema inmunitario: Raros: Reacciones de hipersensibilidad inmediata, en ocasiones severas, incluyendo anafilaxia. Trastornos del sistema nervioso: Muy común: Cefalea. No comunes: Se han observado convulsiones, movimientos anormales (incluyendo reacciones extrapiramidales (como crisis oculógira/reacciones distónicas y discinesia) sin evidencia definitiva de secuela clínica persistente). Raros: Mareos durante la administración intravenosa rápida. Trastornos oculares: Raros: Trastornos visuales transitorios (p.ej., visión borrosa), predominantemente durante la administración intravenosa. Muy raros: Ceguera transitoria, predominantemente durante la administración intravenosa. La mayoría de los casos de ceguera que se comunicaron se resolvió en un lapso de 20 minutos. La mayor parte de los pacientes había recibido agentes quimioterapéuticos, que incluyeron cisplatino. Se comunicó que algunos de los casos de ceguera transitoria se originaron en la corteza. Trastornos cardíacos: No comunes: Arritmias, dolor torácico, con o sin depresión del segmento ST, bradicardia. Raro: Prolongación QTc (incluyendo Torsade de Pointes). Trastornos vasculares: Común: Sensación de calor o sofoco. No común: Hipotensión. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: No común: Hipo. Trastornos gastrointestinales: Comunes: Estreñimiento. Sensación local de ardor posterior a la colocación de supositorios. Trastornos hepatobiliares: No comunes: Elevaciones asintomáticas en las pruebas de función hepática*. *Por lo general, estos efectos se observaron en los pacientes que recibieron quimioterapia con cisplatino. Trastornos en piel y tejido subcutáneo: Muy raro: Dermatosis tóxica, incluyendo necrólisis epidérmica tóxica. Trastornos generales y en el sitio de administración: Comunes: Reacciones locales en los sitios de inyección intravenosa. También se ha reportado diarreas, fiebre. Con menos frecuencia mareos, somnolencia, sequedad de la boca, parestesia, prurito, fatiga, inusual sensación de frío.
Contraindicaciones: Hipersensibilidad a cualquier componente de la formulación. Basado en reportes de hipotensión profunda y pérdida de conciencia cuando se administró ondansetrón con clorhidrato de apomorfina, está contraindicado el uso concomitante con apomorfina.
Precauciones: Al igual que con otros antagonistas de la 5-HT3, se ha informado de casos de síndrome serotoninérgico con este medicamento, ya sea en sobredosis o tras su administración concomitante con otros fármacos serotoninérgicos, entre los que destacan numerosos antidepresivos (inhibidores de mono-aminoxidasa, inhibidores selectivos de recaptación de serotonina, inhibidores de recaptación de serotonina y norepinefrina, antidepresivos tricíclicos). El síndrome serotoninérgico es una condición que ocurre cuando se acumulan altos niveles de serotonina a nivel de sistema nervioso central. Este es un cuadro cuyo diagnóstico es clínico y sus síntomas incluyen alteración del estado mental (agitación y confusión), signos autonómicos (fiebre, diaforesis, taquipnea y taquicardia) y cambios neuromusculares (temblor, movimientos clónicos o mioclónicos, hiperreflexia y rigidez). El comienzo de los síntomas es generalmente rápido, dentro de 24 horas luego de iniciada la terapia, de una sobredosis o de un cambio en la dosificación, los que por lo general se resuelven dentro de 24 horas luego de la discontinuación del fármaco serotoninérgico y el inicio de la terapia de apoyo, pero pueden durar más tiempo con fármacos de vida media más larga o pérdida de la conciencia, coma y muerte. Si desde el punto de vista clínico fuese necesario el uso concomitante de este medicamento con otros fármacos serotoninérgicos, se recomienda vigilar adecuadamente a estos pacientes, e informarles acerca del riesgo. Se han reportado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que han exhibido hipersensibilidad a otros antagonistas selectivos del receptor 5-HT3. Se han reportado cambios en el ECG, como prolongación del intervalo QT, y también casos de arritmias graves, incluyendo Torsade de Pointes, en pacientes que toman ondansetrón, especialmente en dosis altas por vía IV y en pacientes que presentan factores de riesgo cardiaco, tales corno aquellos con enfermedad cardíaca subyacente (síndrome prolongación QT congénito), los que presentan bajos niveles plasmáticos de potasio y magnesio y los que toman otros medicamentos que puedan prolongar el intervalo QT. No deberá administrarse una dosis única de ondansetrón superior a 16 mg, por vía intravenosa, para la prevención de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia. Esta dosis máxima de 16 mg se debe administrar por infusión de al menos 15 minutos. Se recomienda monitorear el ECG de los pacientes que reciben ondansetrón y a la vez presentan alteraciones electrolíticas (por ejemplo hipokalemia e hipomagnesemia), insuficiencia cardíaca, bradiarritmias, o que estén tomando otros medicamentos que prolonguen el intervalo QT o disminuyan la frecuencia cardíaca. El uso de ondansetrón está totalmente contraindicado en pacientes con síndrome de QT prolongado congénito. Informe a sus pacientes que deben buscar atención médica inmediata si presentan signos y síntomas de una frecuencia o ritmo anormal en el corazón cuando toman ondansetrón. Como se sabe que el ondansetrón prolonga el tiempo de tránsito en el intestino grueso, los pacientes con signos de obstrucción intestinal subaguda deben ser monitoreados después de la administración. Embarazo y lactancia: Embarazo: La seguridad del ondansetrón para uso durante el embarazo humano no ha sido establecida. La evaluación de estudios en animales de experimentación no indica efectos perjudiciales, directos o indirectos, en lo que respecta al desarrollo del embrión o el feto, el curso de la gestación y el desarrollo peri y postnatal. Sin embargo, como los estudios en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, no se recomienda el uso del ondansetrón durante el embarazo. Lactancia: Las pruebas han demostrado que el ondansetrón pasa a la leche de animales lactantes. Por lo tanto, se recomienda que las madres que estén recibiendo ondansetrón no deben amamantar a sus bebés.
Interacciones Medicamentosas: Se han recibido reportes de pacientes con síndrome serotoninérgico (incluyendo alteraciones del estado mental, inestabilidad autonómica y anomalías neuromusculares) tras el uso concomitante de los antagonistas de receptores de 5-HT3 y otros medicamentos serotoninérgicos, entre los que se encuentran numerosos antidepresivos y algunos analgésicos opioides y antimigrañosos (ver Advertencias y precauciones). No hay evidencia de que el ondansetrón induzca o inhiba el metabolismo de otros fármacos que comúnmente se coadministran con él. Estudios específicos han demostrado que no hay interacciones farmacocinéticas cuando el ondansetrón se administra con alcohol, temazepam, furosemida, tramadol o propofol. El ondansetrón es metabolizado por múltiples enzimas del citocromo P-450 hepático: CYP3A4, CYP2D6 y CYP1A2. Debido a la multiplicidad de las enzimas metabólicas capaces de metabolizar el ondansetrón, la inhibición enzimática o la actividad reducida de una enzima (por ejemplo, la deficiencia genética de la CYP2D6) normalmente es compensada por otras enzimas y debería resultar en poco o ningún cambio significativo en el aclaramiento global o el requerimiento posológico del ondansetrón. Debe tenerse precaución cuando se coadministre ondansetrón con medicamentos que prolonguen el intervalo QT y/o causen anormalidades electrolíticas (véase Advertencias y precauciones). Apomorfina: Basado en reportes de hipotensión profunda y pérdida de conciencia cuando se administró ondansetrón con clorhidrato de apomorfina, está contraindicado el uso concomitante con apomorfina. Fenitoína, carbamazepina y rífampicina: En los pacientes tratados con potentes inductores de la enzima CYP3A4 (es decir, fenitoína, carbamacepina y rifampicina), el aclaramiento oral del ondansetrón aumentó y las concentraciones sanguíneas de ondansetrón disminuyeron. Fármacos serotoninérgicos (p.ej., SSRl s y SNRls por sus siglas en inglés): Se ha descrito síndrome serotoninérgico (incluyendo estado mental alterado, inestabilidad autonómica y trastornos neuromusculares) después del uso concomitante de ondansetrón y otros medicamentos serotoninérgicos, incluyendo inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSs) e inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (ISRSNs) (véase Advertencias y precauciones). Tramadol: Los datos de estudios en pequeña escala indican que el ondansetrón podría reducir el efecto analgésico del tramadol.
Sobredosificación:Síntomas y sgnos: Hay experiencia limitada con la sobredosis de ondansetrón. En la mayoría de los casos, los síntomas fueron semejantes a los ya reportados en pacientes que han recibido las dosis recomendadas (ver Efectos colaterales). Tratamiento: No hay ningún antídoto específico para el ondansetrón; por lo tanto, en casos de sospecha de sobredosis, se debe administrar tratamiento sintomático y de soporte según sea apropiado. No se recomienda el uso de ipeca (ipecacuana) para tratar la sobredosis con ondansetrón pues es improbable que los pacientes respondan debido a la acción antiemética del propio ondansetrón. Ondansetrón prolonga el intervalo QT de una manera dosis dependiente. Se recomienda monitoreo con ECG en casos de sobredosis.
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