Composición: Cada comprimido recubierto de color rosa contiene: 150 mg de Nirmatrelvir. Cada comprimido recubierto de color blanco contiene: 100 mg de Ritonavir. Excipientes con efecto conocido: Cada comprimido recubierto de Nirmatrelvir 150 mg contiene: 185 mg de Lactosa Monohidrato. Para la lista completa de excipientes, ver sección «Lista de excipientes». Forma farmacéutica: Nirmatrelvir: Comprimidos ovalados, con recubrimiento rosa, grabados con «PFE» en una cara y «3CL» en la otra. Ritonavir: Comprimidos recubiertos de color blanco a blanquecino de forma oblonga, grabados con «H» en una cara y «R9» en la otra. Lista de excipientes: Nirmatrelvir: Núcleo del comprimido: Celulosa Microcristalina, Lactosa Monohidrato, Croscarmelosa de Sodio, Dióxido de Silicio Coloidal, Fumarato de Estearilo Sódico. Recubrimiento: Opadry de color Rosa 05B140011, que consta de: Hipromelosa, Dióxido de Titanio, Macrogol, Óxido de Hierro Rojo. Ritonavir: Núcleo del comprimido: Copovidona, Sorbitán Monolaurato, Dióxido de Silicio Coloidal Anhidro, Fosfato, Hidrógeno de Calcio, Estearil Fumarato de Sodio. Recubrimiento: Opadry Blanco 20C58634, que consta de: Hipromelosa, Dióxido de Titanio, Macrogol, Hiprolosa, Talco, Dióxido de Silicio Coloidal Anhidro, Polisorbato 80.
Acción Terapéutica:Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores de la proteasa. Código ATC: J05AE30.
Indicaciones: Paxlovid® está indicado para el tratamiento de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) de leve a moderada, en adultos con diagnóstico confirmado que no requieren oxígeno suplementario y que tienen un alto riesgo de progresión a COVID-19 grave, incluida la hospitalización o la muerte (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»).
Propiedades:Propiedades farmacodinámicas: Mecanismo de acción: Nirmatrelvir es un inhibidor peptidomimético de la proteasa principal del SARS-CoV-2 (Mpro, por sus siglas en inglés), también conocida como proteasa 3C-like (3CLpro, por sus siglas en inglés) o proteasa nsp5. La inhibición de la Mpro del SARS-CoV-2 hace que la proteína sea incapaz de procesar precursores poliproteicos, lo que impide la replicación viral. Ritonavir inhibe el metabolismo de nirmatrelvir mediado por el CYP3A, lo que aumenta las concentraciones plasmáticas de nirmatrelvir. Actividad antiviral: Nirmatrelvir presentó actividad antiviral contra la infección por el SARS-CoV-2 de células epiteliales bronquiales humanas normales diferenciadas (dNHBE, por sus siglas inglés), una línea celular epitelial alveolar primaria de pulmón humano (EC50 valor de 61.8 y EC90 valor de 181 nM) después de 3 días de exposición al medicamento. Nirmatrelvir tuvo actividad antiviral en cultivo celular (con valores de EC50 en el rango nanomolar bajo ≤3 veces, en relación con USA-WA1/2020) frente a aislados de SARS-CoV- 2 pertenecientes a las variantes Alpha (B.1.1.7), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2), Lambda (C.37), Mu (B.1.621) y Ómicron (B.1.1.529). La variante Beta (B.1.351), fue la variante probada menos susceptible, con una susceptibilidad reducida de, aproximadamente, 3.3 veces, en relación con el aislado USA- WA1/2020. Resistencia: Actualmente, no se dispone de información sobre la resistencia al antiviral para nirmatrelvir con SARS- CoV-2. No se han completado los estudios para evaluar la selección de resistencia a nirmatrelvir con SARS-CoV-2 en cultivo celular y en ensayos clínicos. Solo está disponible el estudio de selección de resistencia in vitro con la Mpro del virus de la hepatitis murina (VHM). Este mostró una disminución de 4.4 a 5 veces en la susceptibilidad a nirmatrelvir, frente a virus mutantes con 5 mutaciones (Pro55Leu, Ser144Ala, Thr129Met, Thr50Lys, Pro15Ala) en la Mpro del VHM, después de 10 pases en cultivo celular. Se desconoce la relevancia de esto para el SARS-CoV-2. Eficacia clínica: La eficacia de Paxlovid® se basa en el análisis interino y el análisis final de respaldo de EPIC-HR, un estudio en fase 2/3, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, en participantes adultos sintomáticos no hospitalizados con un diagnóstico confirmado por laboratorio de infección por SARS-CoV-2. Los participantes elegibles tenían 18 años y más, con al menos uno de los siguientes factores de riesgo de evolucionar a enfermedad grave: diabetes, sobrepeso (IMC > 25), enfermedad pulmonar crónica (incluido el asma), enfermedad renal crónica, fumador en activo, enfermedad inmunosupresora o tratamiento inmunosupresor, enfermedad cardiovascular, hipertensión arterial, anemia de células falciformes, trastornos del desarrollo neurológico, cáncer activo, dependencia médica de soporte tecnológico o con 60 años y más, independientemente de las comorbilidades. Se incluyeron en el estudio a los participantes con un inicio de síntomas de COVID-19 de ≤5 días. El estudio excluyó a las personas con antecedentes de infección o vacunación previa por COVID-19. Los participantes fueron aleatorizados (1:1) para recibir Paxlovid® (nirmatrelvir 300 mg/ritonavir 100 mg) o placebo por vía oral, cada 12 horas, durante 5 días. La variable primaria de eficacia fue la proporción de participantes con hospitalización relacionada con COVID-19 o muerte por cualquier causa hasta el día 28. El análisis se realizó en el conjunto de análisis por intención de tratar modificado (mITT, por sus siglas en inglés) (todos los participantes tratados con ≤3 días desde el inicio de los síntomas, que al inicio del estudio no recibieron ni se esperaba que recibieran tratamiento terapéutico con anticuerpos monoclonales (mAb, por sus siglas en inglés) para el COVID-19), el conjunto de análisis por mITT1 (todos los participantes tratados en ≤5 días desde el inicio de los síntomas, que al inicio del estudio no recibieron ni se esperaba que recibieran tratamiento terapéutico con mAb para el COVID-19) y el conjunto de análisis por mITT2 (todos los participantes tratados con inicio de síntomas de ≤5 días). Un total de 2246 participantes fueron aleatorizados para recibir Paxlovid® o placebo. Al inicio del estudio, la media de edad era de 46 años: con un 13 % de participantes con 65 años y más (3 % con 75 años y más), el 51 % eran hombres; el 72 % eran blancos, el 5 % eran negros, el 14 % eran asiáticos y el 45 % eran hispanos o latinos; el 66 % de los participantes presentaron síntomas ≤3 días antes del inicio del tratamiento del estudio; 81 % tenía un IMC > 25 kg/m2 (37 % un IMC > 30 kg/m2); 12 % tenían diabetes mellitus; menos del 1 % de la población del estudio tenía inmunodeficiencia; el 47 % de los participantes tuvieron serología negativa al inicio del estudio; y el 51 % tuvieron serología positiva. La carga viral basal media (DE) fue de 4.63 log10 copias/ml (2.87); el 26 % de los participantes tenían una carga viral inicial de >107 (copias/ml); el 6.2 % de los participantes recibieron o se esperaba que recibieran tratamiento terapéutico con mAb para el COVID-19 en el momento de la aleatorización y fueron excluidos de los análisis por mITT y mITT1. La variante principal del SARS-CoV-2, en ambos grupos de tratamiento, fue Delta (98 %), principalmente subtipo 21J (basado en el análisis intermedio). Las características demográficas y de enfermedad basales al inicio del estudio, se equilibraron entre los grupos de Paxlovid® y placebo. La determinación de la eficacia primaria se basó en un análisis intermedio planificado de 774 sujetos en la población mITT. La reducción del riesgo estimada fue de -6.3 %, con un IC del 95 % no ajustado de (-9.0 %; -3.6 %) y un IC del 95 % de (-10.61 %; -2.02 %), al ajustar por multiplicidad. El valor «p» bilateral fue <0.0001, con un nivel de significación bilateral de 0.002. La «Tabla 3», proporciona los resultados de la variable primaria en la población del análisis por mITT1 para el conjunto completo de datos al completar el estudio final.
La reducción de riesgo estimada fue -5.8 % con un IC del 95 % de (-7.8 %; -3.8 %), en los participantes que recibieron dosis dentro de los 3 días posteriores al inicio de los síntomas, y -5.2 % con un IC del 95 % de (-7.9 %; -2.5 %), en el subconjunto mITT1 de participantes que recibieron dosis >3 días desde el inicio de los síntomas. Se observaron resultados consistentes en las poblaciones de análisis final por mITT y mITT2. Se incluyó a un total de 1379 participantes en la población de análisis por mITT. Las tasas de acontecimientos fueron 5/697 (0.72 %) en el grupo de Paxlovid® y 44/682 (6.45) en el grupo de placebo.
Los resultados de eficacia para mITT1 fueron consistentes entre los subgrupos de participantes, incluida la edad (≥65 años), el IMC (IMC > 25 e IMC > 30) y diabetes. Este medicamento se ha autorizado bajo el llamado régimen de «aprobación condicional». Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más información sobre este medicamento. La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos 1 vez al año y esta FT se actualizará cuando sea necesario. Propiedades farmacocinéticas: La farmacocinética de nirmatrelvir/ritonavir se ha estudiado en participantes sanos. Ritonavir se administra con nirmatrelvir como potenciador farmacocinético, dando lugar a concentraciones sistémicas más elevadas de nirmatrelvir. Tras la administración de dosis repetidas de nirmatrelvir/ritonavir 75 mg/100 mg, 250 mg/100 mg y 500 mg/100 mg, 2 veces al día, el aumento de la exposición sistémica en el estado estacionario parece ser menor que la dosis proporcional. Las dosis múltiples durante 10 días, alcanzaron el estado estacionario el día 2 con una acumulación de, aproximadamente, el doble. Las exposiciones sistémicas el día 5 fueron similares a las del día 10 para todas las dosis. Absorción: Después de la administración oral de nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg, luego de una dosis única, la media geométrica de la Cmáx de nirmatrelvir y el ABCinf en el estado estacionario fue de 2.21 µg/ml y de 23.01 µgh/ml, respectivamente. La mediana del tiempo hasta la Cmáx (Tmáx) fue de 3.00 horas. La media aritmética de la semivida de eliminación terminal fue de 6.1 horas. Después de la administración oral de nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg, luego de una dosis única, la media geométrica de la Cmáx y del ABCinf de ritonavir fue de 0.36 µg/ml y de 3.60 µgh/ml, respectivamente. La mediana del tiempo hasta la Cmáx (Tmáx) fue de 3.98 horas. La media aritmética de la semivida de eliminación terminal fue de 6.1 horas. Efecto de los alimentos sobre la absorción oral: La administración con una comida rica en grasas, aumentó ligeramente la exposición de nirmatrelvir (aproximadamente, un aumento del 15 % en la Cmáx media y un aumento del 1.6 % en el ABCúltima media), comparado con el ayuno, después de la administración de una formulación en suspensión de nirmatrelvir de forma concomitante con comprimidos de ritonavir. Distribución: La unión de nirmatrelvir a proteínas en el plasma humano es de, aproximadamente, el 69 %. La unión de ritonavir a proteínas en el plasma humano es de, aproximadamente, entre 98-99 %. Biotransformación: Los estudios in vitro que evaluaron nirmatrelvir sin ritonavir concomitante, indican que nirmatrelvir se metaboliza, principalmente, por el citocromo P450 (CYP) 3A4; sin embargo, la administración de nirmatrelvir con ritonavir inhibe el metabolismo de nirmatrelvir. En plasma, la única entidad relacionada con el medicamento observada fue nirmatrelvir inalterado. Se observaron metabolitos oxidativos residuales en las heces y la orina. Los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos han demostrado que CYP3A es la principal isoforma implicada en el metabolismo de ritonavir, aunque el CYP2D6 también contribuye a la formación del metabolito de oxidación M-2. Eliminación: La principal vía de eliminación de nirmatrelvir cuando se administraba con ritonavir fue la excreción renal del fármaco intacto. Aproximadamente, el 49.6 % y el 35.3 % de la dosis administrada de 300 mg de nirmatrelvir se recuperó en orina y heces, respectivamente. Nirmatrelvir fue la entidad predominante relacionada con el fármaco, con pequeñas cantidades de metabolitos resultantes de reacciones de hidrólisis en excretas. En el plasma, el único componente relacionado con el fármaco cuantificable fue el nirmatrelvir inalterado. Los estudios con ritonavir radiomarcado en humanos, demostraron que la eliminación de ritonavir se realizó, principalmente, a través del sistema hepatobiliar; aproximadamente, el 86 % de ritonavir radiomarcado se recuperó de las heces, parte del cual se espera que sea ritonavir no absorbido. Poblaciones específicas: No se ha evaluado la farmacocinética de nirmatrelvir/ritonavir en función de la edad y el sexo. Grupos raciales o étnicos: La exposición sistémica en los participantes japoneses fue numéricamente menor, pero sin diferencias clínicamente significativas, en comparación con la de los participantes occidentales. Pacientes con insuficiencia renal: En comparación con los controles sanos sin insuficiencia renal, la Cmáx y el ABC de nirmatrelvir, en pacientes con insuficiencia renal leve, fueron un 30 % y un 24 % mayores en pacientes con insuficiencia renal moderada fueron un 38 % y un 87 % mayores y en pacientes con insuficiencia renal grave fueron un 48 % y un 204 % mayores, respectivamente. Pacientes con insuficiencia hepática: En comparación con los controles sanos sin insuficiencia hepática, la farmacocinética de nirmatrelvir en participantes con insuficiencia hepática moderada no fue significativamente diferente. El cociente de la media geométrica ajustada (IC del 90 %) del ABCinf y la Cmáx de nirmatrelvir, que compara la insuficiencia hepática moderada (prueba) con la función hepática normal (referencia), fue del 98.78 % (70.65 %; 138.12 %) y del 101.96 % (74.20 %; 140.11 %), respectivamente. Nirmatrelvir/ritonavir no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática severa. Estudios de interacción realizados con nirmatrelvir/ritonavir: El CYP3A4 fue el principal contribuyente al metabolismo oxidativo del nirmatrelvir, cuando se probó nirmatrelvir solo en microsomas hepáticos humanos. Ritonavir es un inhibidor del CYP3A y aumenta las concentraciones plasmáticas del nirmatrelvir y otros fármacos metabolizados, principalmente, por el CYP3A. A pesar de ser coadministrado con ritonavir como potenciador farmacocinético, existe la posibilidad de que inhibidores e inductores fuertes alteren la farmacocinética del nirmatrelvir. Nirmatrelvir no inhibe reversiblemente in vitro a CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 o CYP1A2, a concentraciones clínicamente relevantes. Los resultados del estudio in vitro mostraron que nirmatrelvir puede ser inductor de CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 y CYP2C9. Se desconoce la relevancia clínica. Basándose en los datos in vitro, nirmatrelvir tiene un bajo potencial para inhibir BCRP, MATE2K, OAT1, OAT3, OATP1B3 y OCT2. Existe la posibilidad de que nirmatrelvir inhiba MDR1, MATE1, OCT1 y OATP1B1 a concentraciones clínicamente relevantes. Datos preclínicos sobre seguridad: No se han realizado estudios de seguridad preclínicos con nirmatrelvir en combinación con ritonavir. Nirmatrelvir: Los estudios de toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad, no revelaron ningún riesgo debido a nirmatrelvir. No se observaron efectos adversos en estudios de fertilidad, el desarrollo embriofetal o en el desarrollo pre- y posnatal en ratas. Un estudio en conejas preñadas, mostró una disminución adversa en el peso corporal fetal, en ausencia de toxicidad materna significativa. Se estimó que la exposición sistémica (ABC24) en conejas, a la dosis máxima, sin efectos adversos en el peso corporal fetal, era, aproximadamente, 3 veces mayor que la exposición en humanos a la dosis terapéutica recomendada de Paxlovid®. No se han realizado estudios de carcinogenicidad con nirmatrelvir. Ritonavir: Los estudios de toxicidad a dosis repetidas de ritonavir en animales, identificaron los principales órganos afectados, como el hígado, la retina, la glándula tiroidea y el riñón. Los cambios hepáticos implicaron componentes hepatocelulares, biliares y fagocíticos, además de elevación de las enzimas hepáticas. Se ha observado hiperplasia del epitelio pigmentario de la retina y degeneración de la retina en todos los estudios en roedores realizados con ritonavir, pero no se han observado en perros. La evidencia ultraestructural indica que estos cambios retinianos pueden derivar de la fosfolipidosis; sin embargo, los ensayos clínicos no revelaron indicios de cambios oculares inducidos por el medicamento en humanos. Todos los cambios tiroideos fueron reversibles al interrumpir la administración de ritonavir. La investigación clínica en humanos no ha revelado ninguna alteración clínicamente significativa en las pruebas de función tiroidea. En ratas, se observaron cambios renales que incluyen degeneración tubular, inflamación crónica y proteinuria, y se consideran atribuibles a una enfermedad espontánea específica de la especie. Además, no se observaron anomalías renales clínicamente significativas en los ensayos clínicos. Los estudios de genotoxicidad no revelaron riesgo debido a ritonavir. Los estudios de carcinogenicidad a largo plazo de ritonavir en ratones y ratas, revelaron un potencial tumorigénico específico para estas especies, pero no se consideran de relevancia para los seres humanos. Ritonavir no causó efectos sobre la fertilidad en ratas. La toxicidad para el desarrollo observada en ratas (embrioletalidad, disminución del peso corporal fetal, y retrasos en la osificación y cambios viscerales, incluido retraso en el descenso testicular) se produjo, principalmente, a dosis tóxicas para la madre. La toxicidad para el desarrollo en conejas (embrioletalidad, disminución del tamaño de la camada y disminución del peso corporal fetal) se produjo a una dosis tóxica para la madre.
Posología: La dosis recomendada es de 300 mg de nirmatrelvir (2 comprimidos de 150 mg) con 100 mg de ritonavir (1 comprimido de 100 mg), tomados simultáneamente por vía oral, cada 12 horas, con o sin alimentos, durante 5 días. Paxlovid® debe administrarse lo antes posible después de que se haya realizado un diagnóstico de COVID-19 y dentro de los 5 días posteriores al inicio de los síntomas. Se recomienda completar el curso de tratamiento completo de 5 días, incluso si el paciente requiere hospitalización debido a COVID-19 grave o crítico, después de comenzar el tratamiento con Paxlovid®. Si el paciente omite una dosis de Paxlovid® y está dentro de las 8 horas posteriores de la hora en que la debería haber tomado, el paciente debe tomarla lo antes posible y reanudar la pauta posológica normal. Si el paciente omite una dosis y han pasado más de 8 horas, el paciente no debe tomar la dosis omitida y, en su lugar, debe tomar la siguiente dosis a la hora programada habitual. El paciente no debe tomar una dosis doble para compensar la dosis omitida. Poblaciones especiales: Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (tasa estimada de filtración glomerular (eGFR, por sus siglas en inglés) ≥ 60 a < 90 ml/min). En pacientes con insuficiencia renal moderada (eGFR ≥ 30 a < 60 ml/min), la dosis de Paxlovid® se debe reducir a 150 mg de nirmatrelvir (1 comprimido) junto a 100 mg de ritonavir (1 comprimido), por vía oral, cada 12 horas, durante 5 días, para evitar la sobreexposición (este ajuste de dosis no se ha probado clínicamente). Paxlovid® no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia renal grave (eGFR < 30 ml/min, incluidos los pacientes con enfermedad renal terminal (ERT) en hemodiálisis) (ver las secciones «Advertencias y precauciones especiales de uso» y «Propiedades farmacocinéticas»). Atención especial a pacientes con insuficiencia renal moderada: El blíster diario contiene dos partes separadas, cada una de las cuales contiene 2 comprimidos de nirmatrelvir y 1 comprimido de ritonavir, correspondientes a la administración diaria de la dosis estándar. Por lo tanto, se debe alertar a los pacientes con insuficiencia renal moderada sobre el hecho de que solo se debe tomar 1 comprimido de nirmatrelvir con el comprimido de ritonavir cada 12 horas. Insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis de Paxlovid® en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A) o moderada (Child-Pugh clase B). Paxlovid® no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver las secciones «Advertencias y precauciones especiales de uso» y «Propiedades farmacocinéticas»). Régimen de tratamiento concomitante que contiene ritonavir o cobicistat: No es necesario ajustar la dosis de Paxlovid®. Los pacientes diagnosticados con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o por el virus de la hepatitis C (VHC), que estén recibiendo un régimen que contenga ritonavir o cobicistat, deben continuar su tratamiento según lo indicado. Población pediátrica: No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Paxlovid® en pacientes menores de 18 años. No hay datos disponibles. Método de administración: Para uso oral. El nirmatrelvir se debe coadministrar con ritonavir. Si no se coadministra correctamente nirmatrelvir con ritonavir, los niveles plasmáticos de este principio activo serán insuficientes para lograr el efecto terapéutico deseado. Paxlovid® se puede tomar con o sin alimentos. Los comprimidos deben tragarse enteros y no masticados, partidos ni triturados, ya que actualmente no hay datos disponibles. Los comprimidos se deben tragar enteros y no se deben masticar, partir ni triturar.
Efectos Colaterales:Resumen del perfil de seguridad: Las reacciones adversas más comunes notificadas durante el tratamiento con Paxlovid® (nirmatrelvir 300 mg/ritonavir 100 mg), cada 12 horas, durante 5 días y durante 34 días tras la primera dosis, fueron disgeusia (5.6 %), diarrea (3.1 %), cefalea (1.4 %) y vómitos (1.1 %). Resumen tabulado de las reacciones adversas: Las reacciones adversas de la «Tabla 2» se enumeran a continuación por clasificación por órganos y sistemas y frecuencia. Las frecuencias se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1000), no conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales de la salud a notificar las sospechas de reacciones adversas al Subdepartamento Farmacovigilancia del Instituto de Salud Pública de Chile a través del sistema SVI, en el siguiente enlace, en la opción notificación profesional: https://svi.ispch.gob.cl/isp/index.
Contraindicaciones: Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección «Lista de excipientes». Uso concomitante con medicamentos que dependen en gran medida de CYP3A para su eliminación y cuyas concentraciones elevadas se asocian con reacciones graves o potencialmente mortales. Uso concomitante con medicamentos que son inductores potentes del CYP3A, en los que una reducción significativa en las concentraciones plasmáticas de nirmatrelvir/ritonavir puede estar relacionada con la pérdida potencial de la respuesta virológica y con una posible resistencia. Los medicamentos listados a continuación, son una guía y no se consideran una lista completa de todos los posibles medicamentos que están contraindicados con Paxlovid®. Para verificar posibles interacciones con otros medicamentos, se recomienda utilizar algún verificador de interacciones de medicamentos COVID-19. Medicamentos que dependen en gran medida de CYP3A para su eliminación y cuyas concentraciones elevadas se asocian con reacciones graves o potencialmente mortales. Antagonista del receptor adrenérgico alfa1: alfuzosina. Antianginoso: ranolazina. Antiarrítmicos: amiodarona, dronedarona, flecainida, propafenona, quinidina. Antibióticos: ácido fusídico. Antineoplásicos: neratinib, venetoclax. Medicamentos para la gota: colchicina. Antihistamínicos: terfenadina. Antipsicóticos/neurolépticos: clozapina, lurasidona, pimozida, quetiapina. Medicamentos para la hiperplasia benigna de próstata: silodosina. Medicamentos cardiovasculares: eplerenona, ivabradina. Derivados ergóticos: dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina. Agentes para la motilidad gastrointestinal: cisaprida. Inmunosupresores: voclosporina. Agentes modificadores de lípidos: Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: lovastatina, simvastatina. Inhibidor de la proteína de transferencia microsomal de triglicéridos (PTMT): lomitapida. Medicamentos para la migraña: eletriptán. Inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE5): avanafilo, sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo. Sedantes/somníferos: clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam oral y triazolam. Antagonistas de los receptores de vasopresina: tolvaptán. Medicamentos que son inductores potentes del CYP3A, en los que una reducción significativa en las concentraciones plasmáticas de nirmatrelvir/ritonavir puede estar relacionada con la pérdida potencial de la respuesta virológica y con una posible resistencia. Antibióticos: rifampicina, rifapentina. Antineoplásicos: apalutamida. Anticonvulsivos: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína. Correctores reguladores de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística: lumacaftor/ivacaftor. Productos a base de plantas: hierba de San Juan (Hypericum perforatum). No se puede comenzar el tratamiento con Paxlovid® inmediatamente después de la interrupción del tratamiento con inductores del CYP3A4, debido al retraso en la compensación del inductor del CYP3A recién interrumpido (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se debe considerar un enfoque multidisciplinario (por ejemplo, en el que participen médicos y especialistas en farmacología clínica) para determinar el momento adecuado del inicio del tratamiento con Paxlovid®, teniendo en cuenta el retraso en la compensación del inductor del CYP3A recién interrumpido y la necesidad de iniciar el tratamiento con Paxlovid® dentro de los 5 días posteriores al inicio de los síntomas.
Advertencias:Riesgo de reacciones adversas graves debido a interacciones con otros medicamentos: El manejo de las interacciones farmacológicas (DDI, por sus siglas en inglés), en pacientes con COVID- 19 de alto riesgo, que reciben múltiples medicamentos concomitantes, puede ser compleja y requiere una comprensión profunda de la naturaleza y la magnitud de la interacción con todos los medicamentos concomitantes. En ciertos pacientes, se debe considerar un enfoque multidisciplinar (por ejemplo, en el que participen médicos y especialistas en farmacología clínica) para el manejo de las DDI, especialmente si se suspenden los medicamentos concomitantes, se reduce su dosis o si es necesario vigilar los efectos secundarios. Efectos de Paxlovid® sobre otros medicamentos: El inicio del tratamiento con Paxlovid®, un inhibidor del CYP3A, en pacientes que reciben medicamentos metabolizados por el CYP3A o el inicio del tratamiento con medicamentos metabolizados por el CYP3A en pacientes que ya reciben Paxlovid®, puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos metabolizados por el CYP3A (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Efectos de otros medicamentos sobre Paxlovid®: El inicio del tratamiento con medicamentos que inhiben o inducen el CYP3A, puede aumentar o disminuir las concentraciones de Paxlovid®, respectivamente. Estas interacciones pueden dar lugar a: Reacciones adversas clínicamente significativas, potencialmente induciendo eventos severos que amenazan la vida o mortales por una mayor exposición a medicamentos concomitantes. Reacciones adversas clínicamente significativas, derivadas de una mayor exposición a Paxlovid®. Pérdida del efecto terapéutico de Paxlovid® y posible desarrollo de resistencia viral. Ver la «Tabla 1» para consultar los medicamentos que están contraindicados para su uso concomitante con nirmatrelvir/ritonavir y las interacciones potencialmente significativas con otros medicamentos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se debe considerar la posibilidad de interacciones con otros medicamentos antes y durante el tratamiento con Paxlovid®; se deben revisar los medicamentos concomitantes durante el tratamiento con Paxlovid® y se debe vigilar al paciente para detectar cualquier reacción adversa relacionada con los medicamentos concomitantes. Reacciones de hipersensibilidad: Se han notificado anafilaxia y otras reacciones de hipersensibilidad con Paxlovid® (ver sección «Reacciones adversas»). Se han notificado casos de necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de Stevens-Johnson con ritonavir, un componente de Paxlovid® (consulte la ficha técnica de ritonavir). Si se producen signos y síntomas de una reacción de hipersensibilidad o anafilaxia clínicamente significativos, interrumpa inmediatamente el tratamiento con Paxlovid® e inicie el tratamiento con los medicamentos adecuados o el tratamiento de apoyo. Insuficiencia renal severa: No hay datos clínicos disponibles en pacientes con insuficiencia renal grave (incluidos pacientes con ESRD). Con base en los datos farmacocinéticos (ver sección «Propiedades Farmacocinéticas»), el uso de Paxlovid® en pacientes con insuficiencia renal grave podría dar lugar a una sobreexposición con una potencial toxicidad. No se pudo elaborar ninguna recomendación en términos de ajuste de dosis en esta etapa en espera de una investigación específica. Por lo tanto, Paxlovid® no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia renal grave (eGFR < 30 ml/min, incluyendo pacientes con ERT sometidos a hemodiálisis). Insuficiencia hepática severa: No se dispone de datos farmacocinéticos ni clínicos en pacientes con insuficiencia hepática grave. Por lo tanto, Paxlovid® no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática grave. Hepatotoxicidad: Se han producido elevaciones de las transaminasas hepáticas, hepatitis clínica e ictericia en pacientes que han recibido ritonavir. Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar Paxlovid® a pacientes con enfermedades hepáticas preexistentes, alteraciones de las enzimas hepáticas o hepatitis. Riesgo de desarrollo de resistencia al VIH-1: Como nirmatrelvir se administra de forma concomitante con ritonavir, puede existir el riesgo de que el VIH-1 desarrolle resistencia a los inhibidores de la proteasa del VIH en individuos con infección por VIH-1 no controlada o no diagnosticada. Excipientes: Los comprimidos de nirmatrelvir contienen lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia total de lactasa, o problemas de absorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento. Los comprimidos de nirmatrelvir y ritonavir contienen cada uno menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, es decir, esencialmente «exento de sodio».
Precauciones:Fertilidad, embarazo y lactancia: Mujeres en edad fértil: No existen datos sobre el uso de Paxlovid® en mujeres embarazadas que permitan dar información sobre el riesgo de presentar problemas en el desarrollo relacionados con el medicamento; las mujeres en edad fértil deben evitar quedarse embarazadas durante el tratamiento con Paxlovid® y, como medida de precaución, hasta 7 días después de finalizar el tratamiento con Paxlovid®. El uso de ritonavir puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales combinados. Se debe advertir a las pacientes que utilizan anticonceptivos hormonales combinados que utilicen un método anticonceptivo alternativo efectivo o un método anticonceptivo de barrera adicional durante el tratamiento con Paxlovid®, y hasta 1 ciclo menstrual completo tras finalizar el tratamiento con Paxlovid® (ver sección «Interacciones medicamentosas y otras formas de interacción»). Embarazo: No existen datos sobre el uso de Paxlovid® en mujeres embarazadas. No hubo ningún efecto relacionado con nirmatrelvir sobre la morfología fetal o la viabilidad embriofetal en ninguna dosis evaluada en estudios de toxicidad del desarrollo embriofetal en ratas o conejos, aunque se observaron pesos corporales fetales más bajos en conejos (ver sección «Datos preclínicos de seguridad»). El gran número de mujeres expuestas a ritonavir durante el embarazo indica que no hay un aumento en la tasa de anomalías congénitas, en comparación con las tasas observadas en los sistemas de vigilancia de anomalías congénitas poblacionales. Los datos en animales tratados con ritonavir han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección «Datos preclínicos de seguridad«»). No se recomienda Paxlovid® durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos, a menos que su situación clínica requiera tratamiento con Paxlovid®. Lactancia: No existen datos en humanos sobre el uso de Paxlovid® en mujeres lactantes. Se desconoce si nirmatrelvir se excreta en la leche humana o animal, así como sus efectos en el lactante/recién nacido amamantado o los efectos sobre la producción de la leche materna. Los datos limitados publicados indican que ritonavir está presente en la leche humana. No hay información sobre los efectos de ritonavir en el lactante/recién nacido amamantado o sobre los efectos del medicamento en la producción de la leche materna. No se puede excluir un riesgo para el lactante/recién nacido amamantado. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con Paxlovid® y como medida preventiva durante 7 días después de la última dosis de Paxlovid®. Fertilidad: No existen datos en humanos sobre el efecto de Paxlovid® (nirmatrelvir y ritonavir) o solo ritonavir en la fertilidad. Nirmatrelvir y ritonavir, probados por separado, no produjeron efectos sobre la fertilidad en ratas (ver sección «Datos preclínicos de seguridad»). Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No hay estudios clínicos que evalúen los efectos de Paxlovid® sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Interacciones Medicamentosas:Efecto de otros medicamentos sobre Paxlovid®: Nirmatrelvir y ritonavir son sustratos del CYP3A: La administración concomitante de Paxlovid® con medicamentos que inducen el CYP3A puede disminuir las concentraciones plasmáticas de nirmatrelvir y ritonavir, y reducir el efecto terapéutico de Paxlovid®. La administración concomitante de Paxlovid® con medicamentos que inhiben el CYP3A4 puede aumentar las concentraciones plasmáticas de nirmatrelvir y ritonavir. Efectos de Paxlovid® sobre otros medicamentos: Medicamentos que son sustratos del CYP3A4: Paxlovid® (nirmatrelvir/ritonavir) es un inhibidor potente del CYP3A y aumenta las concentraciones plasmáticas de medicamentos que son metabolizados, principalmente, por el CYP3A. Por tanto, está contraindicada la coadministración de nirmatrelvir/ritonavir con medicamentos que dependan, en gran medida, del CYP3A para su aclaramiento y para los que las concentraciones plasmáticas elevadas se asocian con acontecimientos graves o potencialmente mortales (ver «Tabla 1»). La administración concomitante de otros sustratos del CYP3A4, que pueden dar lugar a interacciones potencialmente significativas (ver «Tabla 1»), se debe considerar solo si los beneficios superan los riesgos. Medicamentos que son sustratos del CYP2D6: Según los estudios in vitro, ritonavir tiene una alta afinidad por varias isoformas del citocromo P450 (CYP) y puede inhibir la oxidación con el siguiente orden de clasificación: CYP3A4 > CYP2D6. La administración concomitante de Paxlovid® con sustratos farmacológicos del CYP2D6 puede aumentar la concentración del sustrato del CYP2D6. Medicamentos que son sustratos de la glicoproteína-P: Paxlovid® también tiene una alta afinidad por la glicoproteína-P (P-gp) e inhibe este transportador, por lo que se debe tener precaución en caso de tratamiento concomitante. Se debe hacer un seguimiento estrecho de la seguridad y la eficacia del medicamento y, según proceda, se puede ajustar la reducción de la dosis o evitar el uso concomitante. Paxlovid® puede inducir la glucuronidación y oxidación por CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19, aumentando así la biotransformación de algunos medicamentos metabolizados por estas vías, y puede dar lugar a una disminución de la exposición sistémica a dichos medicamentos, lo que podría disminuir o acortar su efecto terapéutico. Según los estudios in vitro, existe la posibilidad de que nirmatrelvir inhiba MDR1, MATE1, OCT1 y OATP1B1 a concentraciones clínicamente relevantes. Los estudios específicos de interacciones farmacológicas realizados con Paxlovid® indican que las interacciones farmacológicas se deben, principalmente, a ritonavir. Por lo tanto, las interacciones farmacológicas relacionadas con ritonavir son aplicables a Paxlovid®. Los medicamentos enumerados en la «Tabla 1», son una guía y no se consideran una lista exhaustiva de todos los posibles medicamentos que están contraindicados o pueden interaccionar con nirmatrelvir/ritonavir.
Sobredosificación: El tratamiento de la sobredosis con Paxlovid® debe consistir en medidas generales de apoyo, incluyendo la monitorización de los signos vitales y la observación del estado clínico del paciente. No existe un antídoto específico para la sobredosis con Paxlovid®.
Incompatibilidades: No aplica.
Conservación:Período de validez: 24 meses. Precauciones especiales de conservación: Almacenar a no más de 25 °C. No refrigerar ni congelar. Precauciones especiales de eliminación: No hay requisitos especiales. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.
Presentaciones:Naturaleza y contenido del envase: Estuche de cartulina, impreso y sellado, que contiene blísteres OPA/ALU/PVC-ALU, impreso y folleto de información al paciente. Paxlovid® se acondiciona en un estuche de cartulina que contiene 5 blísteres para la dosis diarias, con 30 comprimidos. Cada blíster diario contiene 4 comprimidos de nirmatrelvir y 2 comprimidos de ritonavir, para las dosis de la mañana y la noche.
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