Composición: Cada 1 ml de solución para infusión contiene: 7.5 mg de Atosiban libre como Atosiban Acetato. Después de diluir de acuerdo con las instrucciones de la sección Instrucciones de uso, manipulación y eliminación, la concentración de atosiban es de 0.75 mg/ml. Lista de excipientes: Manitol, Acido Clorhídrico 1 M y Agua para Inyectables. Forma farmacéutica: Solución para infusión. Cada vial contiene 37.5 mg de Atosiban en 5 ml de solución.
Acción Terapéutica: Tractocile® contiene atosiban, un análogo de la ocitocina, diseñado para competir con ella en los lugares del receptor en el miometrio. Atosiban por sí mismo no provoca una respuesta una vez que ocupa un receptor, por tanto actúa como un antagonista bloqueando la activación de los receptores de la ocitocina en el útero. Este bloqueo causa una inhibición de la contractibilidad uterina. Indice de cronicidad: Agudo.
Indicaciones:Atosiban está indicado para retrasar el parto prematuro inminente en mujeres con: Contracciones uterinas regulares de al menos 30 segundos de duración y con una frecuencia de 4 contracciones cada 30 min. Dilatación cervical de 1 a 3 cm (0 a 3 para mujeres nulíparas) y borrado en mayor o igual al 50%. Edad mayor o igual a 18 años. Período gestacional de 24 a 33 semanas completas. Frecuencia cardíaca fetal normal.
Propiedades:Propiedades farmacodinámicas: Tractocile contiene atosiban (DCI), un péptido sintético ([Mpa1, D-Tyr (Et)2. Thr4, Orn8]-oxitocina), que es un antagonista competitivo de los receptores de la oxitocina humana. En ratas y cobayas, se demostró que atosiban se une selectivamente a los receptores de la oxitocina para disminuir la frecuencia de las contracciones y el tono de la musculatura uterina, provocando una supresión de las contracciones uterinas. También se ha observado que atosiban se une a los receptores de vasopresina, lo que inhibe el efecto de la vasopresina. En animales no produjo efectos cardiovasculares. En mujeres con trabajo de parto prematuro, atosiban, a la dosis recomendada, antagoniza las contracciones uterinas e induce el estado de reposo uterino. El inicio de la relajación del útero tras la administración de atosiban es rápido. Las contracciones uterinas se reducen significativamente a los 10 minutos y se alcanza un estado de reposo uterino estable (≤4 contracciones/hora) durante 12 horas. Los estudios clínicos de fase III (estudios CAP-001) incluyen datos de 742 mujeres con diagnóstico de parto prematuro entre 23 y 33 semanas de gestación asignadas aleatoriamente al tratamiento con Tractocile (de acuerdo con este documento) o con un agonista ß (con titulación de la dosis). Criterio principal: el primer parámetro de evaluación de la eficacia fue la proporción de mujeres en las que se logró impedir el parto y que no necesitaron una tocolisis alternativa durante los 7 días siguientes al inicio del tratamiento. Los datos demuestran que en el que el 59.6% (n=201) y en el 47.7% (n=163) de las mujeres tratadas con atosiban y el agonistas ß (p=0.0004) respectivamente, se impidió el parto y no necesitaron de una tocolisis alternativa en los 7 días siguientes al inicio del tratamiento. La mayoría de los tratamientos fallidos en CAP-001 se produjeron por una mala tolerancia. Los tratamientos fallidos como consecuencia de una eficacia insuficiente fueron significativamente más frecuentes (p=0.0003) en las mujeres tratadas con atosiban (n=48, 14.2%) que agonistas ß (n=20, 5.8%). En el estudio CAP-001 se observó que la probabilidad de impedir el parto, sin necesitar tocoliticos alternativos durante los 7 días siguientes al inicio del tratamiento, fue similar en mujeres en edad gestacional de 24-28 semanas tratadas con atosiban y beta-miméticos. Sin embargo, este hallazgo se basa en una muestra muy pequeña (n=129 pacientes). Criterio secundario: los parámetros secundarios de evaluación de la eficacia incluyen la proporción en mujeres que se logró impedir el parto durante las 48 horas siguientes al inicio del tratamiento. No se observó ninguna diferencia entre los grupos tratados con atosiban y con beta-miméticos en relación a este parámetro. La edad gestacional media (DE) en el momento del parto fue igual en ambos grupos: 35.6 (3.9) y 35.3 (4.2) semanas con atosiban y el agonista ß, respectivamente (p=0.37). El ingreso a la unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN) fue similar en ambos grupos de tratamiento (aproximadamente un 30%), al igual que el tiempo de estadía y el tratamiento de respiración asistida. El peso medio al nacer (DE) fue de 2491 (813) g en el grupo de atosiban y de 2461 (831) g en el grupo tratado con el agonista ß (p=0.58). Parece ser que no existen diferencias aparentes respecto al efecto en la madre y en el feto entre los grupos tratados con atosiban o el agonista ß, aunque los estudios clínicos no son lo suficientemente significativos para demostrar una posible diferencia. De las 361 mujeres tratadas con Tractocile en los estudios clínicos de fase III, 73 recibieron al menos un retratamiento, 8 recibieron al menos 2 retratamientos y 2 recibieron 3 retratamientos (ver sección Advertencias y Precauciones especiales de empleo). Puesto que la seguridad y la eficacia de Tractocile en mujeres con una edad gestacional menor a 24 semanas completas no han sido evaluadas en estudios controlados y randomizados, no se recomienda el tratamiento con Tractocile en este grupo de pacientes (ver sección Contraindicaciones). En un estudio controlado con placebo, la muerte fetal/neonatal fue de 5/295 (1.7%) en el grupo tratado con placebo y 15/288 (5.2%) en el grupo tratado con Tractocile, de las cuales 2 ocurrieron a los 5 y 8 meses de edad. De las 15 muertes del grupo de Tractocile, 11 tuvieron lugar a una edad gestacional de 20 a 24 semanas, aunque en este subgrupo la distribución de pacientes fue desigual (19 mujeres tratadas con Tractocile, 4 con placebo). Para las mujeres en edades gestacionales superiores a 24 semanas no se encontraron diferencias en la tasa de mortalidad (1.7% en el grupo tratado con placebo y 1.5% en el grupo tratado con Tractocile). Propiedades farmacocinéticas: En mujeres sanas no embarazadas que recibieron infusiones de Tractocile (10 a 300 µg/min durante 12 horas), las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario aumentaron de forma proporcional a la dosis. Se observó que el clearance, el volumen de distribución y la vida media eran independientes de la dosis. En mujeres con parto prematuro tratadas con Tractocile por infusión (300 µg/min durante 6 a 12 horas), las concentraciones plasmáticas al estado estacionario se alcanzaron en 1 hora a partir del comienzo de la infusión (media 442±73 ng/ml, rango: 298 a 533 ng/ml). Una vez finalizada la infusión, la concentración plasmática disminuyó rápidamente con una vida media inicial (Tα) y terminal (Tß) de 0.21 ± 0.01 y 1.7 ± 0.3 horas, respectivamente. El valor medio del clearance fue de 41.8 ± 8.2 L/h. El valor medio del volumen de distribución fue de 18.3 ± 6.8 l. La unión de atosiban a las proteínas plasmáticas fue del 46 al 48% en mujeres embarazadas. Se desconoce si la fracción libre difiere sustancialmente en el compartimento fetal o maternal. Atosiban no se distribuye a los eritrocitos. Atosiban atraviesa la barrera placentaria. Después de una infusión de 300 µg/min en mujeres sanas embarazadas a término, el cociente de concentración fetal/materna de atosiban fue de 0.12. Se identificaron 2 metabolitos en el plasma y la orina humanos. La proporción entre las concentraciones plasmáticas del metabolito principal M1 (des-(Orn8, GlyNH29)-[Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thr4]-oxitocina) y de atosiban fue de 1.4 y 2.8 en la segunda hora y al final de la infusión, respectivamente. No se conoce si M1 se acumula en los tejidos. Atosiban sólo se encuentra en pequeñas cantidades en la orina; su concentración urinaria es aproximadamente 50 veces menor que la del metabolito M1. Se desconoce la proporción de atosiban que se elimina en las heces. El metabolito principal, M1, es aparentemente tan potente como el profármaco para inhibir las contracciones uterinas inducidas por la oxitocina in vitro. El metabolito M1 se excreta en la leche materna (ver sección Embarazo y lactancia). No existen datos disponibles con relación al uso de Tractocile en pacientes con insuficiencia renal o hepática (ver secciones, Posología y Advertencias y precauciones especiales de empleo). Es improbable que atosiban inhiba las isoformas hepáticas del citocromo P450 en humanos (ver sección Interacción con otros fármacos y otras formas de interacción). Datos preclínicos sobre seguridad: No se observaron efectos sistémicos tóxicos durante los estudios de toxicidad intravenosa de 2 semanas de duración (en ratas y perros), con dosis aproximadamente 10 veces más elevadas que la dosis terapéutica humana, ni durante los estudios de toxicidad de 3 meses de duración en ratas y perros (hasta 20 mg/kg/día s.c.). La dosis subcutánea más elevada de atosiban que no produjo efectos adversos fue de aproximadamente el doble de la dosis terapéutica humana. No se han realizado estudios que cubran la fertilidad y el desarrollo embrionario precoz. Los estudios de toxicidad en la reproducción, con administración desde la implantación hasta el último estadio del embarazo, no mostraron efectos en las madres ni en los fetos. La exposición fetal en la rata fue aproximadamente 4 veces la del feto humano durante las infusiones intravenosas en mujeres. Los estudios con animales han demostrado una inhibición de la secreción láctea, como se esperaba de la inhibición del efecto de la oxitocina. En las pruebas in vitro e in vivo atosiban no resultó oncogénico ni mutagénico.
Posología:El tratamiento con Tractocile debe ser iniciado y mantenido por un médico especialista en el tratamiento de partos prematuros. Tractocile se administra por vía intravenosa en 3 etapas sucesivas: una dosis de bolo inicial (6.75 mg) de Tractocile 7.5 mg/ml solución inyectable, seguida inmediatamente por una infusión continua de una dosis de una dosis elevada (infusión de carga de 300 µg/ml solución para infusión durante 3 horas, seguida de una dosis menor de Tractocile 7.5 mg/ml solución para infusión (infusión de mantención de 100 µg/min) que se puede prolongar hasta 45 horas. La duración del tratamiento no debe superar las 48 horas. La dosis total administrada durante un ciclo completo de tratamiento con Tractocile no debe superar los 330 mg de principio activo. Tan pronto como se diagnostique un parto prematuro se debe iniciar el tratamiento intravenoso con la inyección inicial en bolo. A continuación, iniciar la infusión. En caso de persistan las contracciones uterinas durante el tratamiento con Tractocile, debe considerarse un tratamiento alternativo. No existen datos disponibles con relación a la necesidad de ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática. La siguiente tabla indica la posología completa de la inyección en bolo, seguida por la infusión: Etapa : 1. Régimen: 0.9 ml en bolo intravenoso. Velocidad de inyección/infusión: Durante 1 minuto. Dosis de Atosiban: 6.75 mg. Etala: 2. Régimen: Infusión intravenosa de carga durante 3 horas. Velocidad de inyección/infusión: 24 ml/hora. Dosis de Atosiban: 18 mg/hora. Etapa: 3. Régimen: Infusión intravenosa de mantención. Velocidad de inyección/infusión: 8 ml/hora. Dosis de Atosiban: 6 mg/hora. Repetición del tratamiento: En caso de que sea necesario repetir el tratamiento con Tractocile, también se debe comenzar con una inyección en bolo de Tractocile 7.5 mg/ml solución inyectable, seguida por la infusión de Tractocile 7.5 mg/ml solución para infusión.
Modo de Empleo:Instrucciones de uso, manipulación y eliminación: Los viales deben inspeccionarse visualmente antes de administrar su contenido para detectar la presencia de partículas o decoloración. Preparación de la solución para infusión intravenosa: Para la infusión I.V. posterior a la administración en bolo, Tractocile 7.5 mg/ml solución para infusión debe diluirse en una de las siguientes soluciones: NaCl al 0,9% p/v. Solución Ringer lactato. Solución de glucosa al 5% p/v. Extraer 10 ml de solución de una bolsa de infusión de 100 ml y desechar. Reemplazar con 10 ml de Tractocile 7.5 mg/ml solución para infusión de 2 viales de 5 ml para obtener una concentración de atosiban de 75 mg en 100 ml. La infusión de carga se administra infundiendo la solución antes preparada a una velocidad de 24 ml/hora (es decir, 18 mg/hora) durante el período de 3 horas, en una unidad de obstetricia. Después de este tiempo, la velocidad de infusión se reduce a 8 ml/hora. Preparar nuevas bolsas de 100 ml de la misma forma para continuar la infusión. Si se utiliza una bolsa de infusión con un volumen distinto, se debe realizar un cálculo proporcional para preparar la solución. Para lograr una dosis exacta, se recomienda utilizar un dispositivo de infusión controlada para ajustar la velocidad de flujo en gotas/min. Una cámara de microgoteo I.V. puede proporcionar un intervalo de velocidades de infusión adecuado para los niveles de dosis de Tractocile recomendados. A falta de estudios de compatibilidad, esta especialidad farmacéutica no debe combinarse con otras (ver sección Incompatibilidades). Si es necesaria la administración simultanea de otros fármacos intravenosos, es posible compartir la cánula I.V. o bien, se puede utilizar otro sitio de administración I.V. Esto permite el control independiente continuo de la velocidad de infusion.
Efectos Colaterales: Durante los estudios clínicos, se observaron posibles efectos adversos en la madre con el uso de Tractocile. Estos efectos adversos fueron, en general de intensidad leve. En total, el 48% de las pacientes tratadas con Tractocile experimentaron reacciones adversas. Durante los estudios clínicos, no se observaron posibles efectos adversos en la madre con el uso de Tractocile. Estos efectos adversos en los recién nacidos estuvieron dentro del rango de variación normal y su incidencia fue similar a la observada en los grupos tratados con placebo o con beta-miméticos. Los efectos no deseados en las mujeres fueron los siguientes: MedDRA clase órgano; Muy frecuente (>10%); Frecuente (1-10%); Poco frecuente (0.1-1%); Raros (0.01-0.1%); Muy raros (<0.01%). Trastornos del sistema inmune: Muy raros: Hipersensibilidad. Trastornos de metabolismo y nutrición: Frecuente: Hiperglucemia. Trastornos psiquiátricos: Poco frecuente: Insomnio. Trastornos del sistema nervioso: Frecuente: Dolor de cabeza, mareos. Trastornos cardíacos: Frecuente: Taquicardia. Trastornos vasculares: Frecuente: Hipotensión. Trastornos gastrointestinales: Muy frecuente: Náuseas. Frecuente: Vómitos. Trastornos de piel y tejido subcutáneo: Poco frecuente: Prurito, rash. Trastornos del sistema reproductivo y mamas: Raras: Hemorragia uterina, atonía uterina. Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: Frecuente: Sofocos, reacciones en el lugar de la inyección. Poco frecuente: Fiebre. Los eventos respiratorios como disnea y edema pulmonar, particularmente en asociación con concomitante administración de otros tocolíticos como los antagonistas del calcio y beta-miméticos y / o múltiple embarazo, se han reportado durante la post-comercialización.
Contraindicaciones:Tractocile no debe utilizarse en las siguientes condiciones: Edad gestacional menor de 24 o mayor de 33 semanas completas. Ruptura prematura de las membranas >30 semanas de gestación. Retraso del crecimiento intrauterino y frecuencia cardíaca fetal anormal. Hemorragia uterina antes del parto que requiera un parto inmediato. Eclampsia y preeclampsia severa que requieran la inducción del parto. Muerte intrauterina del feto. Sospecha de infección intrauterina. Placenta previa. Desprendimiento prematuro de placenta. Cualquier otra condición de la madre o el feto, en el que la continuación del embarazo sea riesgosa. Hipersensibilidad conocida al principio activo o a alguno de los excipientes.
Advertencias:Advertencias y precauciones especiales de uso: Cuando Tractocile se emplea en pacientes en las cuales no se puede excluir la ruptura prematura de membranas, se deben evaluar los beneficios del retraso del parto frente al riesgo potencial de corioamnionitis. No existe experiencia en el tratamiento con Tractocile en pacientes con insuficiencia hepática o renal (ver secciones Posología y Propiedades farmacocinéticas). No ha sido utilizado Tractocile en pacientes con una localización anormal de la placenta. La experiencia clínica en el uso de Tractocile en embarazos múltiples y en edades gestacionales entre 24 y 27 semanas es limitada, debido al pequeño número de las pacientes tratadas. Por lo tanto, el beneficio de Tractocile en estos subgrupos es incierto. El tratamiento con Tractocile se puede volver a repetir, pero la experiencia clínica disponible con retratamientos múltiples es limitada, hasta un máximo de 3 (ver sección Posología). En caso de retraso del crecimiento intrauterino, la decisión de continuar o reiniciar la administración de Tractocile dependerá de la evaluación de la madurez fetal. Durante la administración de Tractocile y en el caso de persistencia de las contracciones uterinas, se debe considerar el monitoreo de las contracciones uterinas y la frecuencia cardíaca fetal. Atosiban, como antagonista de la oxitocina, puede facilitar teóricamente el relajamiento uterino y la hemorragia post-parto, por lo que se debe controlar la pérdida de sangre después del parto. Sin embargo durante los estudios clínicos, no se observaron contracciones uterinas inadecuadas después del parto. Se sabe que los embarazos múltiples y los medicamentos con actividad tocolítica como los bloqueantes del canal del calcio y betamiméticos se asocian con un incremento del riesgo de edema pulmonar. Por lo tanto, atosiban debe usarse con precaución en casos de embarazos múltiples y/o administración concomitante de otros medicamentos con actividad tocolítica (ver sección Efectos colaterales).
Precauciones:Embarazo y lactancia: Sólo se debe utilizar Tractocile cuando se ha diagnosticado trabajo de parto prematuro entre las semanas 24 y 33 del período de gestación. En los ensayos clínicos con Tractocile no se observaron efectos sobre la secreción láctea. Se ha observado que pequeñas cantidades de atosiban pasan del plasma a la leche materna durante la lactancia. Los estudios de embriotoxicidad no se observaron efectos tóxicos con atosiban. No se han hecho estudios que cubran la fertilidad y el desarrollo embrionario precoz. (Ver sección Datos Preseguridad clínica). Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: Ninguno.
Interacciones Medicamentosas:Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Es improbable que atosiban está involucrado en interacciones droga-droga mediada por el citocromo P450, dado que las investigaciones in vitro han demostrado que el atosiban no es un sustrato del sistema citocromo P450 y no inhibe las enzimas metabolizadoras de drogas del citocromo P450. Se han realizado estudios de interacciones en mujeres voluntarias sanas con betametasona y labetalol. No se ha observado ninguna interacción clínica relevante entre atosiban y betametasona. Al administrar atosiban y labetalol en forma concomitante, la Cmax de labetalol se redujo en un 36% y el Tmáx se incrementó en 45 minutos. Sin embargo, la medida de la biodisponibilidad de labetalol en términos de AUC no cambió. Labetalol no tuvo efecto sobre la farmacocinética de atosiban. No se han realizado estudios de interacción con antibióticos, alcaloides ergotaminicos, y otros agentes antihipertensivos que labetalol.
Sobredosificación: Se informaron pocos casos de sobredosificación Tractocile. Estos errores se produjeron sin ningún específico signos o síntomas. No hay tratamiento específico conocido en caso de una sobredosis.
Incompatibilidades: A falta de estudios de compatibilidad, esta especialidad farmacéutica no debe combinarse con otras.
Conservación:Período de eficacia: 48 meses. Una vez abierto el vial, el producto debe diluirse inmediatamente. La solución diluida para administración intravenosa debe utilizarse dentro de las 24 horas siguientes a su preparación. Precauciones especiales de almacenamiento: Almacenar refrigerado entre 2° C y 8° C. en su envase original. No congelar.
Presentaciones:Naturaleza y contenido del envase: Un vial de solución para infusión contiene 5 ml. Viales de vidrio incoloro, transparente y borosilicatado (tipo I) sellados con tapón de goma de bromobutilo siliconizada de color gris, tipo I, y precinto desprendible de polipropileno y aluminio. Tractocile® se presenta en un envase de un vial de 0.9 ml que contiene 6.75 mg de atosiban para inyección en bolo I.V. (Solución Inyectable) y en un envase de un vial de 5 ml que contiene 37.5 de Atosiban para infusión I.V. ("Concentrado para Solución para Infusión").
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