Composición: Clopidogrel es un potente inhibidor de la agregacion plaquetaria inducida por ADP. Cada comprimido recubierto contiene: Clopidogrel Bisulfato forma II equivalente a 300 mg de Clopidogrel para administracion oral. Excipientes: Manitol, Macrogol 6000, Celulosa Microcristalina, Aceite de Ricino Hidrogenado, Hidroxipropil Celulosa, Lactosa Monohidrato, Hipromelosa, Dioxido de Titanio, Triacetina, Oxido de Hierro Rojo, Cera Carnauba, c.s.
Indicaciones:Plavix (clopidogrel como sulfato) está indicado en adultos para la prevención de los siguientes eventos aterotrombóticos en: Infarto de miocardio (IM) reciente, accidente cerebrovascular isquémico reciente o enfermedad arterial periférica establecida: En los pacientes con historia de infarto de miocardio (IM) y accidente cerebrovascular reciente o enfermedad arterial periferica establecida, Plavix ha demostrado que reduce la tasa de un parámetro combinado de nuevo accidente cerebrovascular isquémico (fatal o no), nuevo IM (fatal o no) y otras muertes vasculares. Síndrome coronario agudo: En los pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable/ IM sin onda Q), incluyendo a pacientes que han estado manejados médicamente y aquellos que han sido manejados con una intervención coronaria percutánea (con o sin stent) o cirugía de bypass arterial coronario, Plavix ha demostrado que reduce la tasa de un parámetro combinado de muerte cardiovascular, IM o accidente cerebrovascular, así como la tasa de un parámetro combinado de muerte cardiovascular, IM, accidente cerebrovascular o isquemia refractaria. En pacientes con infarto agudo al miocardio con elevación del segmento ST, en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS) en pacientes tratados médicamente, elegibles para terapia trombolítica. En pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, se ha demostrado que Plavix disminuye la tasa de muerte por cualquier causa y la tasa de eventos finales combinados de muerte, re-infarto. Plavix® está indicado en adultos para la prevención de eventos aterotrombóticos y tromboembólicas en: Fibrilación auricular: En pacientes con fibrilación auricular (FA) con riesgo aumentado de eventos cardiovasculares que pueden recibir terapia antagonista de la vitamina K (VKA), la terapia VKA ha demostrado estar asociada con mejores beneficios clínicos que el ácido acetilsalicílico (AAS) solo o con la combinación de clopidogrel con AAS para la reducción de accidentes cerebrovasculares. En pacientes con fibrilación auricular (FA) que tienen al menos 1 factor de riesgo para eventos cardiovasculares y que no pueden recibir terapia VKA (por ejemplo, riesgo específico de sangrado, evaluación médica de que el paciente no es capaz de cumplir con el monitoreo del Rango Internacional Normalizado [INR, por sus siglas en inglés], o que el uso de VKA no es apropiado). Clopidogrel está indicado en combinación con AAS para la prevención de eventos aterotrombóticos y tromboembólicos, inclusive accidente cerebrovascular. Clopidogrel en combinación con AAS ha demostrado reducir la tasa del resultado final combinado para accidente cerebrovascular, infarto de miocardio (IM), embolismo sistémico no-SNC (no del sistema nervioso central), o muerte vascular, principalmente por la reducción de accidente cerebrovascular (léase "Farmacodinamia, Eficacia clínica/Estudios clínicos").
Propiedades:Propiedades farmacodinámicas: Clopidogrel es una prodroga, uno de sus metabolitos es un inhibidor específico de la agregación plaquetaria. Clopidogrel debe ser metabolizado por las enzimas CYP2C19 para producir el metabolito activo que inhibe la agregación plaquetaria. El metabolito activo de clopidogrel inhibe selectivamente la unión del adenosin difosfato (ADP) a su receptor plaquetario P2Y12 y la activacion subsiguiente del complejo GPllb/llla mediada por ADP, inhibiendo de esta forma la agregación plaquetaria. Debido a la unión irreversible, las plaquetas expuestas a clopidogrel se ven afectadas durante el resto de su vida; la recuperación de su función normal se produce a una velocidad que depende de la reposición de las plaquetas (aproximadamente 7-10 días) la agregación plaquetaria inducida por agonistas distintos al ADP también es inhibida bloqueando la amplificación de la activación de plaquetas por el ADP liberado. Debido a que el metabolito activo es formado por enzimas CYP450, alguna de las cuales son polimorficas o sujetas a inhibición por otras drogas, no todos los pacientes podrían tener una adecuada inhibición plaquetaria. La administración de dosis repetidas de 75 mg/dia produjo, desde el primer día, una inhibición sustancial de la agregacion plaquetaria inducida por ADP, esta aumento progresivamente y alcanzo el estado de equilibrio dinámico entre el día 3 y el 7. En estado de estado estacionario, el nivel medio de inhibición observado con una dosis de 75 mg/día es entre el 40% y 60%. La agregación plaquetaria y el tiempo de sangrado retornaron gradualmente al valor basal, generalmente luego de 5 días de que el tratamiento fue discontinuado. Eficacia clínica /estudios clínicos: Se han evaluado la seguridad y la eficacia de clopidogrel en 4 estudios a doble ciego que abarcaron a mas de 81.000 pacientes: el estudio CAPRIE, una comparación de Plavix frente a ASA y los estudios CURE, CLARITY y COMMIT comparados con Plavix con placebo, ambas drogas administradas en combinación con ASA y otra terapia estandar. El estudio Clarity incluyo 3.491 pacientes que presentaron, dentro de las primeras 12 horas de un infarto al miocardio (IM) con supradesnivel ST y que se hallaban planificados para terapia trombolítica. Los pacientes recibieron clopidogrel (300 mg de dosis de carga, seguido por 75 mg/dia, n= 1.752) o placebo (n=1.739), ambos en combinación con ASA (150 a 325 mg como dosis de carga, seguido por 75 a 162 mg/dia) un agente fibrinolitico y, cuando era apropiado, heparina. Los pacientes fueron seguidos por 30 dias. El objetivo final fue un compuesto de: oclusión de la arteria relacionada al infarto en el angiograma previo al alta, muerte o IM recurrente previo a la angiografia coronaria. Para los pacientes a los que no se efectuó angiografía, el objetivo final primario fue la muerte o infarto de miocardio recurrente al dia 8 o alta hospitalaria. La población de pacientes incluyo 19.7% mujeres y 29.2% ≥ 65 años. Un total del 99.7% de los pacientes recibieron fibrinolíticos (fibrina especifíca: 68.7%, fibrina no especifíca: 31.1%), 89.5% heparina, 78.7% beta bloqueadores, 54.7% inhibidores de ACE y 63% estatinas. Quince por ciento (15%) de los pacientes en el grupo de clopidogrel y 21.7% en el grupo de placebo alcanzaron el objetivo final primario, representando una reducción absoluta del 6.7% con Plavix y un 36% en reduccion de cociente de probabilidades de clopidogrel (95% CI: 0.53, 0,76; p<0.001). Este beneficio fue consistente en todos los subgrupos preespecificados, incluyendo las edades y sexo de los pacientes, ubicacion del infarto, y tipo de fibrinolítico o heparina usada. El estudio COMMIT de diseño 2x2 factorial incluyo 45.852 pacientes que presentaron, dentro de 24 horas del comienzo de los sintomas de presunto IM con anormalidades de ECG (i.e. elevacion ST, depresion ST o bloqueo completo de rama izquierda). Los pacientes recibieron clopidogrel (75 mg/dia, n=22.961) o placebo (n= 22.891) en combinacion con ASA (162 mg/dia), durante 28 días o hasta el alta hospitalaria. Los objetivos finales co-primarios fueron: muerte por cualquier causa y la primera ocurrencia de: re-infarto, accidente cerebrovascular o muerte. La población incluyo 27.8% mujeres, 58.4% pacientes ≥ 60 años (26% ≥ 70 anos) y 54.5% pacientes que recibieron fibrinolíticos. Clopidogrel redujo significativamente el riesgo relativo de muerte por cualquier causa en un 7% (p=0.029), y el riesgo relativo de combinación de re-infarto, accidente cerebrovascular o muerte un 9% (p=0.002). Este beneficio fue consistente en todas las edades, género, y con o sin fibrinolíticos, y se observó tempranamente, a las 24 horas. Propiedades farmacocinéticas:Absorción: Clopidogrel se absorbe rapidamente tras la administración de dosis orales repetidas de 75 mg por día de clopidogrel. El promedio de los niveles plasmáticos de clopidogrel inalterado (aproximadamente 2.2 - 2.5 ng/ml luego de una dosis orla unica de 75 mg) ocurre aproximadamente 45 minutos después de la dosificación. La absorción es de al menos 50% basados en la excreción urinaria de los metabolitos de clopidogrel. Distribución: Clopidogrel y su principal metabolito circulante (inactivo) se unen in vitro de forma reversible a proteínas plasmáticas humanas (98% y 94% respectivamente). In vitro la unión es no saturable hasta una concentración de 100 mg/l. Metabolismo: Clopidogrel es ampliamente metabolizado por el hígado. Clopidogrel es metabolizado in vitro e in vivo de acuerdo 2 vías metabólicas principales: una hidrólisis mediada por estearasas produciéndose el derivado ácido carboxílico inactivo (85% de metabolitos circulantes) y otra mediada por múltiples citocromos P540. Clopidogrel primero es metabolizado al metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel. El metabolismo subsiguiente del metabolito intermedio 2-oxoclopidogrel, resulta en la formación del metabolito activo, un tiol derivado de clopidogrel. In vitro, esta vía metabólica es mediada por CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 y CYP2B6. El metabolito activo tiol, que ha sido aislado in vitro, se une rápida e irreversiblemente a los receptores de las plaquetas, inhibiendo asi la agregación plaquetaria. Eliminación: Tras una dosis oral de clopidogrel marcado con C14 en humanos, aproximadamente el 50% se excreta por orina y aproximadamente el 46% por vía fecal durante las 120 horas siguientes a la administración. Luego de una administración oral unica de 75 mg, clopidogrel tiene una vida media de aproximadamente 6 horas. La vida media de eliminación del metabolito principal circulante (inactivo) fue de 8 horas tras administraciones únicas y repetidas. Farmacogenética: Hay varias enzimas CYP450 polimorficas. CYP2C19 esta involucrado en la formación de: metabolitos activos de clopidogrel y el metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel. La farmacocinética del metabolito activo de clopidogrel y los efectos antiplaquetarios, como se midieron mediante pruebas de agregación plaquetaria ex vivo, difieren de acuerdo con el genotipo CYP2C19. El alelo CYP2C19/*1corresponde a metabolismo completamente funcional mientras que los alelos el CYP2C19/*2 y CYP2C19/*3 corresponden a metabolismo reducido. El CYP2C19/*2 y CYP2C19/*3 representan un 85% de la reducción en la función de los alelos en los blancos y 99% en los asiáticos. Otros alelos relacionados con una reducción en el metabolismo incluyen CYP2C19*4,*5,*6,*7 y *8, pero estos son menos frecuentes en la población general. En la tabla siguiente se informan las frecuencias publicadas para los fenotipos CYP2C19 comunes.
A la fecha, el impacto del genotipo CYP2C19 en la farmacocinetica del metabolito activo de clopidogrel ha sido evaluada en 227 sujetos reportados de 7 estudios. Metabolismo CYP2C19 reducido en metabolizadores intermedios y pobres disminuye el Cmax y el AUC del metabolito activo en 30-50%, luego de una dosis de carga de 300-600 mg y de 75 mg como dosis de mantencion. Una exposición a menor actividad metábolica resulta en menor inhibición plaquetaria o reactividad plaquetaria residual mas elevada. Se han descrito respuestas antiplaquetarios disminuídas a clopidogrel para metabolizadores intermedios o pobres en 21 estudios que involucraron 4520 sujetos. Las diferencias relativas en respuestas antiplaquetarias entre grupos genotípicos, varía en los estudios dependiendo del método usado para evaluar la respuesta, pero es típicamente mayor al 30%. La asociación entre genotipo CYP2C19 y el resultado del tratamiento con clopidogrel fue evaluado en 2 análisis de estudios clínicos post-hoc (subestudios del CLARYTY-TIMI 28 (n=465) y TRITON-TIMI 38 (n=1477) y 5 estudios de cohorte (total n=6489). En CLARYTY-TIMI 28 y en uno de los estudios de cohorte (n=765; Trenk), la tasa de eventos cardiovasculares no difirieron significativamente por genotipo. En TRITON-TIMI 38 y 3 de los estudios de cohorte (n=3516: Collet, Sibbing, Giusti) pacientes con estado metabólico deteriorado (combinacion de pobre e intermedio) hubo una tasa mayor de eventos cardiovasculares (muerte, infarto de miocardio, y accidente cerebrovascular) o trombosis del stent comparado con los de metabolismo extenso. En el quinto estudio de cohorte (n=2208; Simon), el incremento en la tasa de eventos se observó solo en los con metabolismo pobre. Las pruebas de farmacogenética pueden identificar genotipos asociados con variabilidad en la actividad CYP2C19. Puede haber variantes genéticas de otras enzimas CYP450 con efectos sobre la habilidad para formar el metabolito activo de clopidogrel. Poblaciones especiales: Se desconoce la farmacogenética de enzimas del metabolito activo de clopidogrel en poblaciones especiales. Género: En un pequeño estudio comparando hombres y mujeres, se observo en mujeres menos inhibición de la agregacion plaquetaria inducida por ADP, pero no hubo diferencia en la prolongación del tiempo de sangrado. En el extenso estudio clínico controlado CAPRIE (clopidogrel vs ASA en pacientes con riesgo de eventos isquémicos), la incidencia de eventos clínicos, otros eventos adversos y parámetros de laboratorio anormales fue similar entre hombres y mujeres. Edad avanzada: en voluntarios ancianos ( ≥75 años) en comparación con voluntarios sanos jovenes no se observaron diferencias en la agregación plaquetaria, ni tiempo de sangria. No se requieren ajuste de dosis en edad avanzada. Población pediátrica: No hay información disponible. Pacientes con insuficiencia hepática luego de la administracion de dosis repetidas de 75 mg/dia de clopidogrel durante 10 dias en pacientes con daño hepático grave, la inhibicion de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue similar a al observada en sujetos sanos. El tiempo medio de sangria fue comparable entre estos grupos. Pacientes con insuficiencia renal: luego de la administración de dosis repetidas de 75 mg/dia, fueron menores en pacientes con insuficiencia renal grave (clearence de creatinina entre 5 y 15 ml/min) la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menor (25%) que la observada en sujetos sanos, sin embargo, la prolongación del tiempo de sangria fue similar a la observada en sujetos sanos a quienes se les administró 75 mg/dia de clopidogrel. Raza: la prevalencia de alelos CYP2C19 que resultan en metabolismo pobre o intermedio difiere de acuerdo con la etnia. Hay poca, información de la literatura en población asiática para investigar la implicancia clínica del genotipo en el CYP en los resultados clínicos.
Posología:Vía de administración: Oral. Infarto reciente del miocardio, accidente cerebrovascular isquémico reciente o enfermedad arterial establecida: La dosis recomendada de Plavix es de 75 mg 1 vez al día. Síndrome coronario agudo: Para los pacientes con un síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable/IM sin onda Q), el tratamiento con Plavix® debe iniciarse con una dosis de carga única de 300 mg, seguida luego por la administración de 75 mg 1 vez al día. El ácido acetilsalicílico (75 mg- 325 mg 1 vez al día) debe iniciarse y continuarse en combinación con Plavix®. En el estudio CURE, la mayoría de pacientes con síndrome coronario agudo, también recibieron heparina (ver Estudios clínicos). Para los pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, la dosis recomendada de Plavix® es de 75 mg 1 vez al día, administrado en combinación con ácido acetilsalicílico, con o sin trombolíticos. Plavix puede iniciarse con o sin una dosis de carga (en el Estudio CLARITY, se usaron 300 mg; ver Estudios clínicos). Fibrilación auricular: Clopidogrel debe administrarse en 1 toma única diaria de 75 mg. Debe iniciarse AAS (75-100 mg) y continuarse en combinación con clopidogrel (Léase Farmacodinámica, Eficacia clínica/Estudios clínicos). Farmacogenética: Pacientes con una pobre condición metabolizadora CYP2C19 se asocian con respuesta disminuida a clopidogrel. El régimen posológico óptimo para los metabolizadores pobres, aún no está determinado. Poblaciones especiales: Pacientes de edad avanzada: No se necesita ajustar la dosis para estos pacientes. Pacientes con enfermedad renal o hepática: No se necesita ajustar la dosis para estos pacientes considerando que la experiencia clinica en estos pacientes es limitada, clopidogrel debe ser utilizado con precaución en estos casos. Niños y adolescentes: no se han establecido la seguridad ni eficacia en pacientes menores de 18 años. Plavix se puede administrar con o sin alimentos.
Efectos Colaterales:Resultados de estudios clínicos: Clopidogrel ha sido evaluada en seguridad en más de 44.000 pacientes, incluyendo más de 12.000 pacientes tratados durante 1 año o más. Los efectos adversos clínicamente relevantes observados en el estudio CAPRIE, CURE, CLARITY y COMMIT se presentan a continuación: Clopidogrel 75 mg/día fue bien tolerado en comparacion con ASA 325 mg/día en el estudio CAPRIE. En este estudio la tolerancia global de clopidogrel fue similar a ASA, independiente de la edad, genero o raza. Trastornos hemorrágicos: En el estudio CAPRIE la incidencia de sangrado total con clopidogrel y AAS fue la misma (9.3%). La incidencia de casos graves fue 1.4% y 1.6% en los grupos con clopidogrel y AAS respectivamente. En los pacientes que recibieron clopidogrel, la tasa de sangrado gastrointestinal fue del 2%. En los pacientes que recibieron AAS, la tasa fue del 2.7%. La incidencia total de otros sangrados fue mayor en el grupo con clopidogrel (7.3%) comparado con AAS (6.5%). Sin embargo, la incidencia de eventos graves fue similar en ambos grupos (0.6% vs 0.4%). Los eventos reportados mas frecuentemente fueron purpura/ hematomas menores y epistaxis. Otros eventos menos frecuentes fueron hematoma, hematuria y sangrado ocular (principalmente conjuntival). La incidencia de hemorragias intracraneana fue del 0.4% para clopidogrel comparada con un 0.5% para AAS. En el estudio CURE: hubo un aumento en las hemorragias mayores y menores entre el grupo clopidogrel + AAS comparado con el grupo placebo + AAS (tasa de eventos 3.7% vs 2.7%, respectivamente para hemorragias mayores y 5.1% vs 2.4% para menores). Los principales sitios de hemorragia mayor fueron el gastrointestinal y el sitio de puncion arterial. Aumento en el sangrado con riesgo vital del grupo clopidogrel + AAS comparado con el grupo placebo + AAS no fue estadisticamente significativo (2.2% vs 1.8%). No hubo diferencia en la tasa de sangrado fatal entre los 2 grupos (0.2% en ambos grupos). La incidencia de sangrado sin riesgo vital, fue significativamente mayor en el grupo clopidogrel + AAS comparado con el grupo placebo + AAS (1.6% vs 1%), y la incidencia de hemorragia intracraneana fue 0.1% en ambos grupos. El principal evento de sangrado para clopidogrel + AAS fue dosis dependiente en AAS (<100 mg: 2.6%; 100-200 mg: 3.5%; >200 mg: 4.9%) como también lo fue para el grupo placebo + AAS (<100 mg: 2.0%; 100-200 mg: 2.3%; >200 mg: 4.0%). No hubo aumentó en sangrado mayor dentro de 7 días despues de cirugia de bypass coronario en pacientes que suspendieron el tratamiento mas de 5 días antes de la cirugía (4.4% clopidogrel + AAS vs 5.3% placebo +AAS). Pacientes que permanecieron con el tratamiento dentro de los 5 días de la cirugía de bypass coronario, la incidencia fue 9.6% para clopidogrel + AAS y 6.3% para placebo +AAS. En el estudio CLARITY: Se constató un aumento general de hemorragias en el grupo de clopidogrel + ácido acetil salicilico (17.4%) vs grupo placebo + acido acetilsalicilico (12.9%). La incidencia de sangrado mayor (definido como sangrado intracraneal o sangrado asociado con caída de la hemoglobina >5 g/dl) fue similar en ambos grupos de tratamiento (1.3% vs 1.1% en Plavix + AAS y en placebo + AAS, respectivamente). Esto fue consistente a través de los subgrupos de pacientes definidos por características basales, y tipo de fibrinolitico o terapia con heparina. La incidencia de sangrado fatal ( 0.8% vs 0.6% en Plavix + AAS y en el grupo placebo + AAS) y hemorragia intracraneal (0.5% vs 0.7% respectivamente) fue baja y similar en ambos grupos. La tasa global de sangrado mayor no cerebral o cerebral en el estudio COMMIT fue baja y similar en ambos grupos como se muestra en la tabla siguiente:
En el estudio ACTIVE-A: la tasa de sangrado mayor en el grupo clopidogrel + AAS fue mayor que en el grupo placebo + AAS (6.7% vs 4.3%). El sangrado mayor fue sobre todo de origen extracraneal en ambos grupos (5.3% en el grupo clopidogrel + AAS; 3.5% en el grupo placebo + AAS) principalmente en el tracto gastrointestinal (3.5% vs 1.8%). Hubo un exceso de sangrado intracraneal en el grupo tratado con clopidogrel + AAS comparado con el grupo placebo + AAS (1.4% vs 0.8%, respectivamente). No hubo diferencias estadísticamente significativas en las tasas de sangrado fatal y accidente cerebrovascular hemorrágico (0.8% y 0.6%, respectivamente) entre los grupos. Trastornos hematológicos: En CAPRIE se observó neutropenia severa (<0.45x109/l) en 4 pacientes (0.04%) con clopidogrel y en 2 (0.02%) con AAS. Dos de 9599 pacientes que recibieron clopidogrel y ninguno de los 9586 pacientes que recibieron AAS tuvieron recuento de neutrófilos igual a cero. A pesar de que el riesgo de mielotoxicidad con clopidogrel aparece como muy bajo, esta posibilidad debe considerarse cuando un paciente que recibe clopidogrel presente fiebre u otro signo de infección. Se presentó un caso de anemia aplastica en un paciente en tratamiento con clopidogrel. La incidencia de trombocitopenia severa (< 80 g/l) con clopidogrel fue 0.2 % y 0.1% con AAS; se han reportado muy raros casos de recuento de plaquetas ≤ 30 g/l. En CURE y CLARITY el numero de pacientes con trombocitopenia o neutropenia fue similar en ambos grupos. Otras reacciones adversas que surgieron de los estudios CAPRIE y CURE con incidencia ≥ 0.1% como tambien todas las reacciones adversas relevantes y severas con incidencia < 0.1% se describen a continuación: La frecuencia se ha definido usando la siguiente convencion: comun (>1/100 y <1/10); infrecuente (>1/1.000 y <1/100) y raro (>1/10.000 y <1/1.000). Sistema nervioso central y periférico: Infrecuente: cefalea, mareos, parestesia, hemorragia intracraneal. Raro: vértigo. Sistema gastrointestinal: Común: dispepsia, dolor abdominal, diarrea, hemorragia gastrointestinal. Infrecuente: náuseas, gastritis, flatulencia, constipación, vómitos, úlcera gástrica, úlcera duodenal. Trastornos de coagulación plaquetas y sangrado: Infrecuente: aumento del tiempo de sangría, disminución de plaquetas. Piel y anexos: Frecuente: hematoma en la piel. Infrecuente: rash, prurito. Glóbulos blancos y velocidad de sedimentación: Infrecuente: leucopenia, disminución de neutrófilos, eosinofilia. Experiencia post-comercialización: Las reacciones adversas se han clasificado bajo los encabezados de clase de sistema-órgano. Las frecuencias para las siguientes reacciones son desconocidas (no puede ser estimada en base a los datos disponibles). Trastornos sanguíneos y linfáticos: Casos graves de sangrado, principalmente cutáneo, músculo esquelético, ojos (conjuntiva, ocular, retina) y hemorragia en tracto respiratorio, epistaxis, hematuria y hemorragia de herida operatoria; casos de sangrado con consecuencia fatal (especialmente intracraneal, gastrointestinal y hemorragia retroperitoneal). Agranulocitosis, anemia aplástica/ pancitopenia, púrpura trombotico trombocitopénico (PTT), hemofilia A adquirida. Trastornos del sistema inmune: Reacciones anafilactoideas, enfermedad del suero. Hipersensibilidad cruzada entre tienopiridinas (como tilcopidina, prasugel). Trastornos psiquiátricos: confusión, alucinaciones. Trastornos del sistema nervioso: alteraciones del gusto. Trastornos vasculares: vasculitis, hipotensión. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: broncoespasmo, neumonitis intersticial, neumonía eosinofílica. Trastornos gastrointestinales: colitis (incluyendo colitis ulcerosa o linfocitica), pancreatitis, estomatitis. Trastornos hepatobiliares: hepatitis (no infecciosa), falla hepática aguda. Piel y tejido subcutáneo: rash máculo-papular o eritematoso, urticaria, prurito, angioedema, dermatitis bulosa (eritema multiforme, síndrome Stevens-Johnson, necrolísis epidérmica toxica) eczema, líquen plano. Músculo esquelético, tejido conectivo y óseo: artralgia, artritis, mialgia. Trastornos renales y urinarios: glomerulopatía. Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: fiebre. Laboratorio: pruebas hepáticas anormales, aumento de creatinina sérica.
Contraindicaciones: El uso de Plavix esta contraindicado en las siguientes condiciones: Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquier componente del producto. Sangrado activo patologico, como ulcera peptica o hemorragia intracraneal. Insuficiencia hepatica severa.
Precauciones: Debido al riesgo de sangrado y efectos hematológicos no deseados, cada vez que durante el curso del tratamiento surjan síntomas clínicos sospechosos, se debe considerar la pronta realización de hemograma y/o otras pruebas apropiadas. Tal como sucede con otros fármacos antiplaquetarios, clopidogrel debe utilizarse con precaución en pacientes con riesgo aumentado de sangrado debido a traumatismos, cirugía u otras condiciones patologicas. Si el paciente va a ser sometido a cirugía programada y no se desea un efecto antiplaquetario, la administración de clopidogrel debe suspenderse 5 - 7 dias antes de la intervención. En pacientes con crisis isquémica transitoria (TIA) reciente o accidente cerebrovascular isquémico, que presenten riesgo elevado de evento isquemico recurrente, la combinación de clopidogrel con ácido acetilsalicilico ha demostrado aumentar el sangrado mayor. Por lo tanto, dicha combinación debe considerase con precaución fuera de situaciones clinicas donde la combinacion ha demostrado beneficios. Clopidogrel prolonga el tiempo de sangría y debe administrarse con precaucion en pacientes que presentan patologías con propensión a sangrar (en particular gastrointestinal e intraocular). Debe advertirse a los pacientes de la posibilidad de sangrado mas prolongado cuando estan en tratamiento con clopidogrel (solo o en combinacion con ácido acetilsalicilico), y que deben informar a su médico sobre cualquier sangrado inusual (lugar y duración). Antes de someterse a cualquier intervención quirúrgica y antes de iniciar cualquier otro tratamiento, los pacientes deben informar a su médico y a su odontólogo de que estan en tratamiento con clopidogrel. Púrpura trombocitopénico trombótico (PTT) ha sido informado, muy rara vez, despues de utilizar clopidogrel, en ocasiones tras un tratamiento corto (<2 semanas). Se caracteriza por trombocitopenia y anemia hemolitica microangiopatica asociada ya sea con alteraciones neurológicas, disfunción renal o fiebre. El PTT es una condicion grave potencialmente fatal que requiere tratamiento inmediato, incluyendo plasmaferesis. Farmacogenética: Basados en la información de la literatura, pacientes con función CYP2C19 geneticamente reducida, tienen una menor exposición sistemica al metabolito activo de clopidogrel y una respuesta antiplaquetaria disminuída, y generalmente presentan luego de infarto al miocardio, mayores tasas de riesgo de eventos cardiovasculares que los pacientes con función CYP2C19 normal. Debido a que el clopidogrel es parcialmente metabolizado a su metabolito activo por el CYP2C19, seria esperable que el uso de farmacos que inhiben la actividad de esta enzima den lugar a una reducción de los niveles del metabolito activo y a una disminucion de su eficacia clínica. Insuficiencia renal: La experiencia con clopidogrel en pacientes con insuficiencia renal grave, es limitada. Por lo tanto, su uso en esta población debe ser con precaucion. Insuficiencia hepática: La experiencia en pacientes con insuficiencia hepática moderada, quienes pueden sufrir diatesis hemorrágica, es limitada. En consecuencia, clopidogrel debe administrarse con precaución a este grupo de pacientes. Debido al riesgo aumentado de sangrado, no se recomienda la administración conjunta de clopidogrel con warfarina. Drogas que pueden inducir lesiones gastrointestinales (como AAS o AINES) deberian usarse con precaución en pacientes que esten tomando clopidogrel. Pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o mala absorcion glucosa-galactosa no deberian tomar este medicamento. Embarazo y lactancia: Embarazo: Se han efectuado estudios de reproducción en ratas a dosis de hasta 500 mg/kg/dia y en conejos a dosis de hasta 300 mg/kg/dia (65 y 78 veces la dosis diaria recomendada en humanos sobre una base mg/m2), que no han revelado efectos en reduccion de la fertilidad o dano fetal debido a clopidogrel. Sin embargo, no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Puesto que los estudios de reproduccion en animales no son siempre predictivos de la respuesta en humanos, Plavix no debe usarse durante el embarazo, a menos que en opinión del médico, exista una necesidad real. Lactancia: Los estudios efectuados en ratas indican que clopidogrel y/o sus metabolitos son excretados en la leche. Se desconoce si la droga se excreta en la leche humana. Puesto que muchos medicamentos son excretados por la leche materna y debido al potencial de reacciones adversas graves en lactantes, se debera tomar la decisión de suspender la administración del medicamento, o de interrumpir la lactancia, tomando en consideración la importancia que tenga el medicamento para la nodriza. Efectos sobre la habilidad de conducir y usar maquinarias: La influencia de clopidogrel sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
Interacciones Medicamentosas:Trombolíticos: la seguridad de la administración concomitante de clopidogrel con activador tisular del plasminógeno recombinante (rt-PA) y heparina, se estudio en pacientes con infarto al miocardio reciente. La incidencia de sangrados clínicamente significativos fue similar a la observada cuando se administraron conjuntamente el rt-PA y la heparina con ácido acetil salicilico. Inhibidores de glicoproteína IIb/IIIa: debido a que es posible una interacción farmacodinámica entre inhibidores de glicoproteína IIb/IIIa y clopidogrel, su uso concomitante debe hacerse con precaución. Anticoagulantes inyectables: en un estudio clinico realizado en individuos sanos, clopidogrel no modificó el consumo total de heparina, ni el efecto de esta sobre la coagulación. La administración conjunta de heparina no tuvo ningun efecto sobre la inhibicion de la agregacion plaquetaria inducida por clopidogrel. Debido a que es posible una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y heparina, la administración concomitante debe efectuarse con precaución. Anticoagulantes orales: debido al riesgo aumentado de sangrado, no se recomienda la administracion conjunta de clopidogrel con warfarina (ver precauciones y advertencias especiales). Ácido acetil salicílico: el ácido acetil salicílico no modifica la inhibicion de la agregación plaquetaria inducida por ADP y mediada por clopidogrel, pero clopidogrel potencia el efecto del ácido acetil salicilico en la agregación plaquetaria inducida por colágeno. Sin embargo, la administración concomitante de 500 mg de ácido acetil salicilico 2 veces al día por 1 día, no aumento significativamente la prolongación del tiempo de sangría inducido por la administración de clopidogrel. Debido a que es posible una interacción farmacodinámica entre ácido acetil salicilico y clopidogrel, el uso concomitante debe hacerse con precaución (ver advertencias y precauciones especiales). Sin embargo, clopidogrel y ácido acetil salicilico (75-325 mg 1 vez al día) han sido administrados en conjunto hasta por 1 año. Drogas antiinflamatorias no esteroidales (AINEs) en un estudio clínico realizado en voluntarios sanos, la administración concomitante de clopidogrel y naproxeno fue asociada con aumento de de sangre oculta gastrointestinal. Sin embargo, debido a la falta de estudios de interacción con otros AINEs no hay claridad respecto del riesgo aumentado de sangrado gastrointestinal con todos los AINEs. En consecuencia, AINEs incluyendo inhibidores COX-2 y clopidogrel deben coadministrarse con precaución (ver advertencias y precauciones especiales). Otros tratamientos concomitantes: Dado que clopidogrel es parcialmente metabolizado a su metabolito activo por CYP2C19, es esperable que el uso de drogas que inhiben la actividad de esta enzima resulte en reducción de los niveles del metabolito activo de clopidogrel y reduccion en la eficacia clinica. El uso concomitante de drogas que inhiben CYP2C19 (ej. omeprazol) debe ser desalentado. Aunque la evidencia de inhibición del CYP2C19 varia dentro de la familia de los inhibidores de la bomba de protones, estudios sugieren una interacción entre clopidogrel y posiblemente todos los miembros de esta familia. Se han realizado diversos estudios clínicos con clopidogrel y otros medicamentos concomitantes para investigar el potencial de interacción farmacodinámica y farmacocinética. No se observaron interacciones farmacodinámicas significativas al coadministrar clopidogrel con atenolol, nifedipina o ambos atenolol y nifedipina. Además, la actividad farmacodinamica de clopidogrel no se vio significativamente influenciada por la administración conjunta de fenobarbital, cimetidina, o estrógenos. La farmacocinética de digoxina o teofilina no fueron modificadas con la coadministración de clopidogrel. Los antiácidos no modificaron la magnitud de la absorción de clopidogrel. Datos de estudios con microsomas hepáticos humanos, indican que el ácido carboxilico producto metabólico de clopidogrel podría inhibir la actividad de la enzimas del citocromo P450 (CYP 2C19). Sin embargo, in vivo clopidogrel no modifica la farmacocinetica de S warfarina (substrato tipico de CYP2C19). En consecuencia, es poco probable que clopidogrel interfiera con el metabolismo de drogas como fenitoina, tolbutamida, torsemida, tamoxifeno, fluvastatina y antiinflamatorios no esteroidales que son metabolizados por el CYP 2C19. Datos del estudio CAPRIE indican que fenitoina y tolbutamida pueden ser administradas con seguridad con clopidogrel. Además de la informacion descrita anteriormente sobre estudios de interacciones, los pacientes incluídos en estudios clínicos extensos (CAPRIE y CURE) recibieron otros fármacos concomitantes, incluyendo diuréticos, agentes beta-bloqueadores, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, antagonistas del calcio, farmacos anticolesterolemicos, vasodilatadores coronarios, antidiabeticos (incluyendo insulina), trombolíticos, heparina (no fraccionada y de bajo peso molecular), antagonistas GPIIb/IIIa, antiepilepticos y tratamientos de reemplazo hormonal, sin evidencia de interacciones adversas clinicamente significativas.
Sobredosificación: La sobredosis con clopidogrel puede llevar a prolongacion del tiempo de sangria con las consiguientes complicaciones de sangrado. Se deben considerar los tratamientos adecuados si hay sangrado. No se ha encontrado antidoto especifico para la actividad de clopidogrel. Si se requiere la pronta recuperacion del tiempo de sangria prolongado, una transfusion de plaquetas puede revertir los efectos del clopidogrel.
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